крайнон или ипрожин что лучше
Крайнон или ипрожин что лучше
Кафедра акушерства, гинекологии, перинатологии и репродуктологии факультета последипломного профессионального обучения врачей Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова; Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова
Центр лечения бесплодия «ЭКО», Москва
ГУЗ Московский областной НИИ акушерства и гинекологии
Эффективность гестагенов в зависимости от их состава и способа введения
Журнал: Проблемы репродукции. 2013;(2): 20-25
Назаренко Т. А., Зыряева Н. А., Магамадова М. У. Эффективность гестагенов в зависимости от их состава и способа введения. Проблемы репродукции. 2013;(2):20-25.
Nazarenko T A, Zyriaeva N A, Magamadova M U. Gestagens efficacy according to their composition and the route of administration. Russian Journal of Human Reproduction. 2013;(2):20-25.
Кафедра акушерства, гинекологии, перинатологии и репродуктологии факультета последипломного профессионального обучения врачей Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова; Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова
Представлен сравнительный анализ данных литературы об эффективности и переносимости различных препаратов прогестеронподобного действия в зависимости от их состава, способа введения и фармакокинетики. Продемонстрированы преимущества введения микронизированного прогестерона в виде вагинального геля за счет формирования ряда положительных биологических эффектов: адекватной трансформации эндометрия и длительной биологической защиты слизистой влагалища от проникновения инфекционных агентов, что обеспечивается свойствами биоадгезивного полимера поликарбофила.
Кафедра акушерства, гинекологии, перинатологии и репродуктологии факультета последипломного профессионального обучения врачей Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова; Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова
Центр лечения бесплодия «ЭКО», Москва
ГУЗ Московский областной НИИ акушерства и гинекологии
Гестагены (gestagena; лат. gesto — носить, быть беременной + греч. genes — порождающий, производящий; синонимы: прогестины, прогестагены) — группа природных гормонов и их синтетических аналогов, обладающих биологической активностью прогестерона. Относятся к С21-стероидам, в основе которых лежит скелет прегнана. Важнейший природный гестаген — 4-прегнен-3,20-дион, или прогестерон [1].
Физиологическая функция прогестерона у женщин заключается в основном в обеспечении возможности наступления и затем в поддержании беременности (гестации) — откуда и название как самого гормона — прогестерона, так и всего класса лекарственных препаратов — прогестины, или гестагены.
Прогестерон и его синтетические аналоги — прогестины способствуют образованию нормального секреторного эндометрия у женщин, вызывают переход слизистой оболочки матки из фазы пролиферации в секреторную фазу, а после оплодотворения способствуют ее переходу в состояние, необходимое для имплантации и развития оплодотворенной яйцеклетки.
A. Csapo и соавт. [2] показали важную роль прогестерона в течение первых недель беременности. В первом исследовании удаление желтого тела до 7 нед гестации приводило к прерыванию беременности. Далее было обнаружено, что даже после удаления желтого тела беременность можно сохранить путем введения прогестерона извне.
Недостаточная секреция прогестерона в лютеиновую фазу цикла может приводить к снижению восприимчивости эндометрия и считается одной из главных причин нарушения имплантации в спонтанных и стимулированных циклах. Прогестерон также уменьшает возбудимость и сократимость гладкой мускулатуры матки и маточных труб, неадекватная сократительная активность которых может привести к эктопической беременности, самопроизвольному выкидышу.
Недавно полученные результаты [3, 4] показывают, что защитный эффект прогестерона на ранних сроках беременности может быть связан с изменением иммунной реакции матери. При нормально протекающей беременности в лимфоцитах периферической крови присутствуют рецепторы прогестерона, причем доля клеток, содержащих такие рецепторы, увеличивается. В присутствии прогестерона эти лимфоциты продуцируют защитный белок — прогестерониндуцируемый блокирующий фактор (ПИБФ). Физиологическое течение беременности характеризуется высоким уровнем экспрессии гена ПИБФ в децидуальной ткани. При привычном невынашивании, угрозе выкидыша синтез ПИБФ нарушен, что обусловливает необходимость дополнительного введения прогестерона [3, 4].
Таким образом, основные свойства прогестерона — защита эндометрия, обеспечение полноценной имплантации и сохранение беременности позволяют широко применять препараты прогестеронподобного действия в акушерско-гинекологической практике. Спектр использования этих препаратов достаточно велик — это проведение прогестероновой пробы, гормональный гемостаз, лечение недостаточности лютеиновой фазы менструального цикла, лечение и профилактика гиперпластических процессов эндометрия, эндометриоза, эндокринных форм бесплодия, а также устранение угрозы прерывания беременности и, кроме того, использование в качестве заместительной гормональной терапии (ЗГТ) у женщин с физиологической или патологической аменореей.
В настоящий момент на фармацевтическом рынке существует множество лекарственных препаратов с прогестеронподобным действием, внедренных в клиническую практику в разное время и обладающих определенными недостатками и преимуществами.
Используемые ранее синтетические производные прогестерона (ацетоксипрогестерон, прегнин) имели ряд побочных эффектов, в связи с чем их применение в клинической практике прекращено или ограничено. Первыми препаратами были производные норстероидов — норэтистерон (норколут, примолют-нор), аллилэстренол (туринал), которые обладали, кроме прогестеронподобной, еще незначительной эстрогенной, минералокортикоидной и андрогенной активностью.
В связи с успехами фармакологии в настоящее время в клинической практике отдают предпочтение препаратам натурального прогестерона и его аналогам. Они не оказывают андрогенное, анаболическое и эстрогенное действие. Первыми производными прегнана (натурального прогестерона) были 17-оксипрогестерона капронат и масляный раствор прогестерона, предназначенные для внутримышечного введения. Затем появились препараты для перорального (дюфастон, утрожестан) и вагинального введения (утрожестан, эндометрин, утрогест, крайнон).
В 1961 г. впервые на фармацевтическом рынке появился препарат дидрогестеронa для перорального введения. Дюфастон — аналог натурального прогестерона и сегодня широко используется в гинекологической практике. Признавая несомненные положительные эффекты препарата, следует отметить наличие лишь единичных работ, указывающих на сравнительную эффективность дидрогестерона при лечении гинекологических заболеваний, в частности, гиперпластических процессов и эндометриоза, а также переносимость препарата при длительном использовании. Кроме этого, вводимый дидрогестерон не тестируется в плазме периферической крови.
Для перорального приема, до конца 80-х годов XX века, также использовали натуральный микронизированный прогестерон (утрожестан). Важным свойством утрожестана для сохранения беременности является его способность ингибировать действие окситоцин на миометрий за счет активности основных метаболитов. В то же время с активностью метаболитов связано и некоторое седативное влияние на ЦНС после перорального применения утрожестана. При этом пациентки часто предъявляют жалобы на слабость, сонливость, головокружение.
В связи с вышесказанным большинство специалистов отдают предпочтение вагинальному пути введения микронизированного прогестерона, так как при этом не отмечено побочного влияния на ЦНС.
Трансвагинальный путь введения имеет следующие преимущества: отсутствие локальной болезненности как при внутримышечном пути введения, отсутствие системных побочных эффектов [6] и отсутствие эффекта первичного метаболизма в печени, как при пероральном приеме, а также быстрая абсорбция, высокая биодоступность и локальный эффект действия на эндометрий [7].
Первые препараты для вагинального применения были не коммерческими, а составленными фармацевтами. Первым коммерческим препаратом вагинального прогестерона в США был вагинальный гель с доказанной высокой эффективностью. В некоторых европейских странах натуральный микронизированный прогестерон для вагинального введения (утрожестан) был одобрен даже раньше, чем гель. Другим новейшим препаратом натурального прогестерона в США является эндометрин, одобренный FDA (Контроль продуктов и лекарств), в виде таблеток для вагинального применения [5].
Исследования показывают, что с помощью вводимого вагинально прогестерона (суппозитории) можно достичь уровня прогестерона в сыворотке крови, аналогичного таковому в овуляторную и лютеиновую фазы цикла [7].
Как установлено Т. Levy и соавт. [6], благодаря «эффекту первичного прохождения через матку», вводимый вагинально прогестерон приводит к высоким концентрациям прогестерона в матке.
При исследовании фармакокинетики вводимого вагинально прогестерона (в виде таблеток 100 мг) при постоянном применении не выявлено влияния на гормональный, липидный профиль и функцию печени, а также случаев гиперплазии эндометрия, отмечена хорошая переносимость и безопасность [6].
Несмотря на все очевидные преимущества вагинального пути введения микронизированного прогестерона, в клинической практике известны случаи возникновения зуда, жжения во влагалище, отека наружных половых органов. Нередки жалобы пациенток на дискомфорт, связанный с ощущением «вытекания» препарата.
В настоящее время для преодоления ограничений обычных дозированных форм, вводимых вагинально, разработаны новые подходы, такие как применение мукоадгезивных или биоадгезивных полимеров, чувствительных к рН и температуре, липосом, наноэмульсий, наночастиц, множественных эмульсий и гидрогелей, позволяющих контролировать и пролонгировать высвобождение лекарств [8].
В экспериментальном исследовании [9] выявлено, что для адгезии к эпителию слизистой оболочки важны физико-химические свойства нерастворимых в воде полимеров (в эксперименте сравнивали способность к биоадгезии различных полимеров к слизистой желудка кролика). Биоадгезивность повышается по мере увеличения плотности зарядов и тем выше, чем проще структура полимера. В этом процессе кислотность и количество воды на поверхности контролируют протекание адгезии. Кислотность среды — рН является контролирующим фактором. Роль физического взаимодействия между цепями полимера наиболее выражена у поликарбофила. Благодаря этим свойствам поликарбофил и был выбран в качестве носителя для геля.
Биоадгезивный полимер поликарбофил, легкосетчатая полиакриловая кислота, может оставаться на ткани влагалища в течение 3—4 дней и таким способом служить платформой для высвобождения лекарств. Свойства полимера, такие как кислая рН и полиэлектролитная природа ионизированной формы полимера, могут изменять локальную рН и уровень гидратации ткани, что эффективно для лечения местной патологии и длительной биологической защиты слизистой влагалища от проникновения инфекционных агентов. Гидратация ткани влагалища происходит посредством увеличения кровотока влагалища. И наконец, наполнение полимерного геля натуральным прогестероном позволяет достигать полной секреторной трансформации эндометрия при низком уровне лекарства в сыворотке крови, что проявляется более низкой частотой побочных эффектов [10].
Формой прогестерона для вагинального введения, содержащей биоадгезивный полимер поликарбофил, является гель с продолжительным действием — крайнон 8%, (производство компании «Merck Serono», Швейцария).
Крайнон (гель прогестерона) представляет собой биоадгезивный вагинальный гель, содержащий микронизированный прогестерон в виде эмульсии. Носителем является эмульсия «масло в воде», содержащая набухающий в воде, но водонерастворимый полимер поликарбофил. Препарат поставляется в форме однокомпонентного полиэтиленового аппликатора для одноразового применения. Каждый аппликатор содержит 1,125 г геля Крайнона, в состав которого входят 90 мг (8% гель) прогестерона и вспомогательные вещества.
Крайнон обеспечивает контролируемое непрерывное высвобождение прогестерона, которое необходимо для реализации всех преимуществ непосредственного попадания в орган-мишень, так как диффузия прогестерона из шейки матки к ее дну занимает около 5 ч, после чего достигаются устойчивые тканевые концентрации. Непрерывное функционирование биоадгезивной системы доставки обеспечивает доступность прогестерона, как минимум, в течение 48 ч после однократной вагинальной аппликации, поэтому препарат эффективен при введении 1 раз в сутки. Без специальной системы контролируемого постоянного высвобождения, разработанной для Крайнона, поддержание устойчивой концентрации в эндометрии в течение такого интервала дозирования (24—48 ч) невозможно.
Основным побочным эффектом геля прогестерона является скопление его масс во влагалище, что иногда может вызывать местное раздражение [5].
При сравнении эффективности перорального и вагинального способа применения микронизированного прогестерона в нескольких исследованиях установлены преимущества вагинального пути введения.
Несмотря на то что при пероральном приеме прогестерон в микронизированной форме абсорбируется, его биодоступность мала из-за интенсивного метаболизма в печени [11]. Полная предецидуальная трансформация эндометрия не может быть достигнута при пероральном приеме. При внутримышечном и вагинальном пути введения изменения эндометрия сходны с таковыми при нормальном менструальном цикле, хотя уровень прогестерона в тканях выше при внутримышечном введении [11].
D. De Ziegler и R. Fanchin [11] установили, что вагинальное применение геля прогестерона (Крайнон 8% 1 раз в день) так же эффективно, как и внутримышечные инъекции у женщин с неактивными яичниками. Предполагают, что благодаря низкой частоте системных побочных эффектов вагинальный гель прогестерона может повысить приемлемость длительной ЗГТ у женщин с аменореей.
Исследование у женщин в постменопаузе показало, что биодоступность вагинального прогестерона в виде геля (Крайнон 8% 90 мг) выше, чем перорального прогестерона в виде капсул (Прометриум 100 мг) [12].
При сравнении эффективности внутримышечного и вагинального пути введения прогестерона в исследованиях отмечена сравнимая эффективность обоих способов, но приемлемость и удобство использования, несомненно, выше при вагинальном способе применения.
В исследовании [13] установлено, что вагинальный путь введения обеспечивает концентрации прогестерона в эндометрии, намного превосходящие те, которые предполагали получить при достигнутых концентрациях прогестерона в сыворотке крови. Авторы показали, что концентрация прогестерона в эндометрии была заметно выше у женщин, получавших прогестерон вагинально (1,38±0,6 и 0,38±0,19 нг/мг протеина в группе вагинального и внутримышечного введения соответственно; p
Гормональная поддержка при ЭКО после переноса
Гормональная поддержка при ЭКО имеет очень большое значение и от правильной тактики врача зависит весь успех процедуры.
У многих женщин после ЭКО возможен повышенный риск невынашивания беременности. Это связано и с гормональной ситмуляцией для роста фолликулов и с изначальным состоянием здоровья самой пациентки.
Экстракорпоральное оплодотворение чаще делают женщины в возрасте 30 лет и старше, имеющие гинекологические и общесоматические заболевания, которые, возможно, и стали причиной бесплодия.
Всем пациенткам, которые делают ЭКО, назначается гормональная поддержка после переноса эмбрионов. Она позволяет снизить риск прерывания беременности на разных сроках. Медикаментозное лечение в обязательном порядке получают до 14 дня после переноса, когда беременность подтверждается путём сдачи анализа крови на ХГЧ.
Многим женщинам схему гормональной поддержки продлевают ещё на несколько недель и даже месяцев. Длительность такой поддержки определяет лечащий врач репродуктолог.
Гормоны назначают ещё до переноса, и женщина продолжает их принимать, когда эмбрион уже находится в матке. Для гормональной поддержки после ЭКО назначают прогестерон.
Используются лекарственные формы натурального прогестерона для интравагинального применения – вагинальный гель (Крайнон), вагинальные капсулы (Утрожестан).
Если до переноса эмбриона назначались препараты эстрогенового ряда (Дивигель, Эстрожель, Прогинова), то, как правило, они остаются в поддержке.
Прогестерон в случае необходимости могут назначать до 8-20 недель. Поддержка эстрогенами осуществляется до 8 недель беременности.
Длительность поддержки определятся репродуктологом, и зависит ситуации (используемый протокол ЭКО, уровень собственных гормонов, возраст, наличие гинекологических заболеваний, опыт предыдущих ЭКО).
При необходимости отмены препаратов (аллергия или другие побочные явления), назначенных для поддержки лютеиновой фазы, обязательна консультация врача.
В «ВитроКлиник» Ваш личный врач всегда на связи и готов дать исчерпывающие консультации и рекомендации в любое время, когда это будет необходимо и назначить дополнительные обследования, профилактические и лечебные мероприятия.
Отменяют препараты постепенно, с поэтапным понижением дозировки. Важно, чтобы женщина следовала всем рекомендациям врача – не забывала принимать таблетки или капсулы и соблюдала указанные гинекологом дозы – это повысит шансы на успешное окончание беременности родами.
Лечение с использованием гормональных препаратов высокоэффективно, однако самостоятельное, бесконтрольное применение лекарств может вызвать осложнения. Регулярное обследование, контроль со стороны врача, взаимное доверие, пунктуальность со стороны пациента, позволит избежать негативных явлений и подарить радость здоровой семье.
Что дает прогестероновая поддержка цикла ЭКО?
Прогестероновая поддержка цикла ЭКО после переноса свежего эмбриона или эмбрионов очень важна. Это давно доказано, и никто в этом не сомневается.
В стимулированных циклах нарушена циклическая пульсация ЛГ за счёт применения препаратов антГнРГ или аГнРГ, уменьшена продукция прогестерона яичниками, сокращается продолжительность второй фазы цикла. Многие годы я, как и многие мои коллеги, считала, что прогестероновая поддержка второй фазы цикла ЭКО после переноса свежих эмбрионов является примерно одинаково эффективными режимами, так ли это?
Европейские страны на протяжении многих последних лет применяли в основном влагалищные формы прогестерона, в США исторически сложилось применение преимущественно инъекционных масляных форм. На протяжении многих лет эффективность ЭКО в США оказывалась выше, чем в Европе. Предполагалось, что это происходит в основном за счёт большего количества переносимых американцами эмбрионов.
Исследование вопроса
7–8% разница в вероятности наступления беременности после ЭКО, это много или мало?
Оценка исследований
На первый взгляд кажется, что 7–8% — это приличная разница, ей никак нельзя пренебречь, и надо использовать все шансы, то есть, поддержка второй фазы цикла внутримышечными инъекциями масляным раствором прогестерона должна присутствовать!
Справедливости ради надо сказать, что информации относительно случившихся родов традиционно оказалось гораздо меньше, чем для наступивших беременностей (всего в 10391 из 26726 случаев). Возможно, при получении информации от исходов всех циклов статистика бы изменилась, но это всего лишь только предположение.
Как сохранить беременность после ЭКО
Беременность после ЭКО часто протекает с осложнениями. Это происходит потому, что к экстракорпоральному оплодотворению прибегают женщины, имеющие заболевания эндокринной системы и половой сферы. У них часто наблюдаются невынашивание, токсикозы и прочие проблемы, ставящие беременность под угрозу. Чтобы этого не допустить и сохранить беременность после ЭКО, нужно наблюдаться в клинике, имеющей необходимое оборудование и квалифицированных специалистов, работающих с ЭКО-мамами.
Гормональные нарушения при беременности после ЭКО
Эти проблемы вызываются введением больших доз гормонов на этапе подготовки к ЭКО, если проводилась гормональная стимуляция яичников. Для многих женщин — это необходимость и единственная возможность забеременеть, так как стимуляция работы яичников приводит к созреванию сразу нескольких фолликулов. При этом резко повышается концентрация эстрогенов в крови. Гормональный сбой может вызвать нарушения сосудистой проницаемости и скопление жидкости в области легких и брюшной полости. Лишняя влага мешает женщине дышать, вызывает тошноту, рвоту и снижение аппетита.
Ещё одно возможное последствие ГС — замедленное нарастание показателей ХГЧ (хорионического гонадотропина), который называют «гормоном беременности». Этот гормон должен:
При нехватке ХГЧ рост плода замедляется, что приводит к выкидышу и замиранию беременности.
Поддержка беременности после ЭКО в этом случае просто необходима. При наблюдении в специализированной клинике врачи вовремя смогут скорректировать гормональный фон, убрать отечность и устранить угрозу выкидыша.
Инфекционно-воспалительные процессы
Женщины, забеременевшие после ЭКО, часто страдают хроническими воспалениями органов половой сферы, которые и приводят к невозможности естественного зачатия. Хотя в период подготовки к беременности женщин максимально пролечивают, болезни часто обостряются снова. Все это сказывается на работе иммунной системы и снижению выработки гормонов, ответственных за нормальное протекание беременности.
У женщины возникает кровянистая «мазня», указывающая на угрозу прерывания. Плоду в этих условиях нелегко удержаться в матке, поэтому требуется медицинская поддержка беременности после ЭКО. Врачебное наблюдение помогает устранить опасные воспалительные процессы, сохранив беременность после ЭКО.
Материнские проблемы
К ЭКО в основном прибегают женщины в возрасте 30 лет и старше. Большой процент из них имеют различные болезни внутренних органов (почек, сердца, печени, желчного пузыря) и нарушения обмена веществ. Все эти «болячки» склонны к обострениям во время беременности, что негативно влияет на внутриутробное развитие ребенка.
У женщин, уже имеющих проблемы со здоровьем, может возникнуть сахарный диабет беременных, вызванный неправильной работой поджелудочной железы. Уровень глюкозы в крови повышается, что вызывает кислородное голодание плода. Это осложнение чаще возникает, если женщина вынашивает близнецов, что нередко бывает после искусственного оплодотворения. Если вовремя не пролечить возникшие нарушения, беременность можно потерять. Для этого женщины, наблюдаясь в клинике после ЭКО, регулярно сдают кровь на биохимию и сахар.
Фетоплацентарная недостаточность
Это состояние возникает в результате неправильного формирования и или недостаточности плаценты. Поскольку женщины, забеременевшие после ЭКО, часто имеют проблемы в половой сфере, фетоплацентрарные нарушения у них нередки.
В результате страдает плод, которому достается мало питательных веществ и кислорода что может привести к выкидышу или рождению больного ребенка. Помочь при этом состоянии может периодическое назначение допплерометрии, показывающей состояние плодо-плацентарного кровотока. При подозрении на патологию поддержка беременности после ЭКО подразумевает назначение препаратов, улучшающих кровообращение в плаценте и помогающих правильному протеканию беременности.
Многоплодие
Во время ЭКО женщине часто подсаживают сразу несколько эмбрионов. Если все они приживаются, возникает многоплодная беременность. Иногда двойня развивается из одной яйцеклетки, как при обычной беременности, у женщины рождаются однояйцевые близнецы. Многие считают двойню или тройню отличным результатом после ЭКО, забывая, что несколько малышей тяжелее вынашивать и легче потерять.
Иногда природа сама регулирует процесс, и лишние эмбрионы перестают развиваться, но зачастую все подсаженные яйцеклетки растут одинаково. Можно, конечно, провести редукцию (удаление) сверхплановых зародышей, но родители редко соглашаются на это.
У женщин, беременных двойней, токсикоз возникает чаще и протекает тяжелее. Матка, растущая гораздо быстрее, давит на ноги, вызывая их отек. Давление на диафрагму в последние месяцы, мешает полноценному дыханию мамы. На поздних сроках при беременности двойней или тройней, чаще наблюдается повышение давления, которое может привести к судорожному синдрому (эклампсии) и преждевременным родам. Поскольку близнецы и так появляются на свет с небольшим весом, это может привести глубокой недоношенности и гибели новорожденных.
Перерастяжение матки и повышенная нагрузка на организм вызывают:
Женщине, у которой в результате ЭКО сформировалась многоплодная беременность, нужно особое наблюдение и строгий контроль, поэтому ей чаще делают УЗИ, чтобы узнать, как развиваются детки.
Состояние малышей, вынашиваемых ЭКО-мамами, контролируют с помощью УЗИ и допплерометрии. Грамотные врачи, работающие в клинике «Линия жизни», окажут полноценную поддержку беременности после ЭКО и помогут успешно выносить многоплодную беременность и родить здоровых деток. Сознательное отношение женщины и наблюдение опытных специалистов позволяет сохранить большинство беременностей, наступивших после ЭКО.