на каком этапе происходит умножение молекул мишеней

Клетки мишени – это такие структурно-функциональные единицы, которые специфически взаимодействуют с гормонами при помощи особых белков-рецепторов. Определение в общем понятно, однако сама тема весьма объемная, и каждый ее аспект безусловно важен. Весь материал сразу охватить довольно сложно, поэтому сейчас речь пойдет лишь об основных моментах, касающихся клеток-мишеней, их видов и механизма воздействия.

Определение

Клетки-мишени – это очень интересный термин. Присутствующая в нем приставка логически обоснована. Ведь, по сути, каждая клетка организма является мишенью для гормонов. В момент их соприкосновения запускается специфическая биохимическая реакция. Осуществляемый далее процесс имеет непосредственное отношение к метаболизму.

Вам будет интересно: Особенности минерального обмена: определение, описание и интересные факты

То, насколько сильно будет реализован эффект, определяет концентрация гормона, вступившего в реакцию с клеткой-мишенью. Это, впрочем, не единственный ключевой фактор. Также роль играет скорость биосинтеза гормона, условия его созревания и специфика той среды, в которой происходит контактирование клетки с белком-переносчиком.

Вам будет интересно: Как умножать проценты на число?

Кроме того, на биохимическом эффекте отражается антагонизм или синергизм гормональных воздействий. Например, адреналин и глюкагон (продуцируются в надпочечниках и поджелудочной железе соответственно) имеют схожее действие. Оба гормона активируют распад гликогена в печени.

А вот антагонистическое действие оказывают женские половые гормоны прогестерон и эстроген. Первый тормози сокращение матки, а второй, наоборот, усиливает их.

Понятие белков-рецепторов

Его следует изучить чуть более подробно. Клетки мишени – это, как уже было сказано, структурные единицы, взаимодействующие с гормонами. Но что собой представляют пресловутые белки-рецепторы? Так называются молекулы, которые имеют две главные функции:

Последняя функция наиболее значима. Благодаря конформационным изменениям, которые данные сигналы индуцируют, рецепторные белки запускают определенные биохимические процессы в клетке. Результатом становится реализация ее физиологического ответа на внешние сигналы.

Вам будет интересно: Как и для чего развивать левую руку правше?

Белки, кстати, могут располагаться на ядерной или наружной мембране клетке либо в цитоплазме.

Рецепторы

О них необходимо рассказать в отдельности. Рецепторы клеток-мишеней – это их конкретные химические структуры, в которых содержатся комплементарные участки, связывающиеся с гормоном. Именно в результате этого взаимодействия происходят все последующие биохимические реакции, которые приводят к итоговому эффекту.

Важно оговориться, что рецептор любого гормона – это белок, как минимум, с двумя доменами (элементы третичной структуры), различающимися по структуре и функциям.

Каковы же их функции? Рецепторы работают следующим образом: один из доменов связывает гормон, а второй производит сигнал, который применим к конкретному внутриклеточному процессу.

У стероидных биологически активных веществ все происходит немного по-другому. Да, рецепторы гормонов данной группы тоже имеют, как минимум, два домена. Вот только один из них осуществляет связывание, а второй ассоциируется с конкретным ДНК-участком.

Интересно, что во многих клетках есть так называемые резервные рецепторы – те, которые не участвуют в формировании биологического ответа.

Важно знать

Изучая пути действия гормонов на клетки мишени и прочие особенности данной темы, необходимо оговориться, что пока что большинство рецепторов недостаточно изучены. Почему? Потому что их выделение и дальнейшая очистка сложны. А вот содержание в клетках каждого рецептора довольно низкое.

Однако известен тот факт, что гормоны взаимодействуют с рецепторами химико-физическим путем. Между ними формируются гидрофобные и электростатические связи. Когда рецептор связывается с гормоном, белок-рецептор конформационно изменяется, в результате чего активируется их с сигнальной молекулой комплекс.

Нейромедиаторы

Так называются биологически активные вещества, главная функция которых – передавать электрохимические импульсы от нервных клеток и нейронов. Их еще называют «посредниками». Разумеется, на клетки-мишени воздействие нейромедиаторы также оказывают.

Точнее, «посредники» контактируют непосредственно с биохимическими рецепторами, о которых рассказывалось выше. Тот комплекс, который образуют эти два вещества, способен влиять на интенсивность определенных метаболических процессов (через цель посредников или непосредственно).

Вам будет интересно: Правописание слова «наоборот». Примеры употребления

Так, например, один нейромедиаторы вызывают повышение возбудимости клетки-мишени и градуальную деполяризацию постсинаптической мембраны. Другие «посредники» могут оказать совершенно противоположное действие (тормозное).

Еще ряд веществ осуществляет блокирование и активацию рецепторов. К таковым относятся простагландины, нейроактивные пептиды и аминокислоты. Но на самом деле веществ, влияющих на процесс передачи информации, намного больше.

Виды действия гормонов на клетки-мишени

Всего их пять. Выделить эти виды можно в такой перечень:

Взаимодействие с водорастворимыми гормонами

У него его своя специфика. Рассказывая о взаимодействии гормонов с клетками-мишенями, надо оговориться, что если они водорастворимые, то они оказывают влияние, не проникая внутрь – то есть, с поверхности цитоплазматической мембраны.

Вот какие этапы включает в себя данный процесс:

Описанный процесс, к слову, правильно называть рецепцией.

Взаимодействие с жирорастворимыми гормонами

Или, как их называют чаще всего – со стероидными. В данном случае оказывается другое действие гормонов на клетки-мишени. Потому что стероиды, в отличие от водорастворимых веществ, внутрь все-таки проникают.

Поэтапно это выглядит следующим образом:

Изучив этот путь действия гормонов на клетки-мишени, можно понять, что ГРК присутствует в ядре довольно долгое время. Потому все физиологические эффекты наступают спустя несколько часов после начала процесса.

Распознавание сигналов

И об этом пару слов тоже стоит сказать. Сигналы, поступающие в организм, бывают двух видов:

Вне зависимости от типа, задачи у них одинаковые. Их можно выделить в такой перечень:

Если выражаться простым языком, то сигнальные молекулы являются эндогенными соединениями химического происхождения, которые благодаря осуществляемому с рецепторами взаимодействию обеспечивают управление проходящими в клетках-мишенях биохимическими реакциями.

Однако у них имеются особенности, о которых стоит знать. Сигнальные молекулы недолго живут, отличаются высокой биологической активностью, их действия уникальны, а еще у каждой из них может быть сразу несколько клеток-мишеней.

Кстати! Реакции на одну молекулу разных клеток-мишеней часто сильно отличаются.

Нервная и гуморальная регуляция

В рамках темы, касающейся механизмов действия гормонов на клетки-мишени, полезно будет обратить внимание и на эту тему. Сразу стоит отметить, что действие гормонов является скорей диффузным, а нервное влияние – дифференцированным. Все из-за их перемещения вместе с кровью.

Гуморальное влияние довольно медленно распространяется. Максимальная скорость, которой может достичь кровоток, варьируется от 0,2 до 0,5 м/с.

Но, несмотря на это, гуморальное влияние довольно-таки длительное. Оно может продолжаться часами, даже сутками.

К слову, часто в роли мишеней оказываются нервные окончания. Но почему же всегда речь идет про единую нейрогуморальную регуляцию? Потому что нервная система иннервирует железы внутренней секреции.

Поражение клеток-мишеней

Напоследок следует упомянуть и об этом. Выше была изучена специфика клеток-мишеней и клеточных рецепторов. Завершить тему стоит информацией о том, какие структурные единицы являются таким «магнитом» для ВИЧ – самого страшного вируса.

Для него клетками-мишенями являются те, на поверхности которых имеются CD4-рецпторы. Один лишь этот фактор обуславливает их взаимодействие с вирусом.

Сначала варион связывается с поверхностью клетки, происходит рецепция. Потом они сливаются с мембраной вируса. Он проникает внутрь клетки. Следом нуклеотид и РКН вируса высвобождаются. Геном интегрируется в клетку. Проходит определенное время (латентный период), и начинается трансляция белков вируса.

Все это сменяется активной репликацией. Заканчивается процесс высвобождением ВИЧ-белков и варионов из клеток во внешнюю среду организма, что чревато беспрепятственным заражением здоровых клеток. К сожалению, это весьма печальный пример, однако он понятно и доходчиво демонстрирует понятие «мишени» в рассматриваемом контексте.

Источник

Общие свойства гормонов

Гормоны, как и другие сигнальные молекулы, обладают некоторыми общими свойствами.

Механизмы действия гормонов

Гормоны оказывают влияние на клетки-мишени.

Клетки-мишени— это клетки, которые специфически взаимодействуют с гормонами с помощью специальных белков-рецепторов. Эти белки-рецепторы располагаются на наружной мембране клетки, или в цитоплазме, или на ядерной мембране и на других органеллах клетки.

Биохимические механизмы передачи сигнала от гормона в клетку-мишень.

Любой белок-рецептор состоит, минимум из двух доменов (участков), которые обеспечивают выполнение двух функций:

Каким образом белок-рецептор узнает ту молекулу гормона, с которой он может взаимодействовать?

Один из доменов белка-рецептора имеет в своем составе участок, комплементарный какой-то части сигнальной молекулы. Процесс связывания рецептора с сигнальной молекулой похож на процесс образования фермент-субстратного комплекса и может определяется величиной константы сродства.

Есть три типа таких заболеваний.

Надежность передачи сигнала обеспечивает очень высокое сродство гормона к своему белку-рецептору.

Что такое посредники, которые участвуют во внутриклеточной передаче гуморальных сигналов?

Разберем более подробно механизмы действия гормонов и внутриклеточных посредников.

Существует два главных способа передачи сигнала в клетки-мишени от сигнальных молекул с мембранным механизмом действия:

Аденилатциклазная система.

Основные компоненты: мембранный белок-рецептор, G-белок, фермент аденилатциклаза, гуанозинтрифосфат, протеинкиназы.

Кроме того, для нормального функционирования аденилатциклазной системы, требуется АТФ.

Белок-рецептор, G-белок, рядом с которым располагаются ГТФ и фермент (аденилатциклаза) встроены в мембрану клетки.

До момента действия гормона эти компоненты находятся в диссоциированнном состоянии, а после образования комплекса сигнальной молекулы с белком-рецептором происходят изменения конформации G-белка. В результате одна из субъединиц G-белка приобретает способность связываться с ГТФ.

Комплекс «G-белок-ГТФ» активирует аденилатциклазу. Аденилатциклаза начинает активно превращать молекулы АТФ в ц-АМФ.

Такие процессы будут приводить к изменениям скорости биохимических процессов в клетке-мишени.

Активация аденилатциклазной систтемы длится очень короткое время, потому что G-белок после связывания с аденилатциклазой начинает проявлять ГТФ-азную активность. После гидролиза ГТФ G-белок восстанавливает свою конформацию и перестает активировать аденилатциклазу. В результате прекращается реакция образования цАМФ.

Кроме участников аденилатциклазной системы в некоторых клетках-мишенях имеются белки-рецепторы, связанные с G-белками, которые приводят к торможению аденилатциклазы. При этом комплекс «GTP-G-белок» ингибирует аденилатциклазу.

Некоторые вещества, обладающие ингибирующим действием на фосфодиэстеразу, (например, алкалоиды кофеин, теофиллин), способствуют сохранению и увеличению концентрации цикло-АМФ в клетке. Под действием этих веществ в организме продолжительность активации аденилатциклазной системы становится больше, т. е. усиливается действие гормона.

Кроме аденилатциклазной или гуанилатциклазной систем существует также механизм передачи информации внутри клетки-мишени с участием ионов кальция и инозитолтрифосфата.

Этот фермент гидролизует фосфоэфирную связь в молекуле фосфатидил-инозитол-4,5-бисфосфата и в результате образуются диацилглицерин и инозитолтрифосфат.

Известно, что образование диацилглицерина и инозитолтрифосфата приводит к увеличению концентрации ионизированного кальция внутри клетки. Это приводит к активации многих кальций-зависимых белков внутри клетки, в том числе активируются различные протеинкиназы. И здесь, как и при активации аденилатциклазной системы, одной из стадий передачи сигнала внутри клетки является фосфорилирование белков, которое в приводит к физиологическому ответу клетки на действие гормона.

Таким образом, в роли «вторых посредников» для передачи сигналов от гормонов в клетках-мишенях могут быть:

Механизмы передачи информации от гормонов внутри клеток-мишеней с помощью перечисленных посредников имеют общие черты:

Гормоны являются основными гуморальными регуляторами физиологических функций организма, и в настоящее время хорошо известны их свойства, процессы биосинтеза и механизмы действия.

Признаки, по которым гормоны отличаются от других сигнальных молекул следующие.

Гормоны являются высокоспецифичными веществами по отношению к клеткам-мишеням и обладают очень высокой биологической активностью.

Химическая структура гормонов

Строение гормонов бывает разным. В настоящее время описано и выделено около 160 различных гормонов из разных многоклеточных организмов.

По химическому строению гормоны можно классифицировать по трем классам:

К первому классу относятсягормоны гипоталамуса и гипофиза (в этих железах синтезируются пептиды и некоторые белки), а также гормоны поджелудочной и паращитовидной желез и один из гормонов щитовидной железы.

Ко второму классу относятся амины, которые синтезируются в мозговом слое надпочечников и в эпифизе, а также иод-содержащие гормоны щитовидной железы.

Третий класс— это стероидные гормоны, которые синтезируются в коре надпочечников и в половых железах. По количеству углеродных атомов стероиды отличаются друг от друга:

С₂₁— гормоны коры надпочечников и прогестерон;

Общим для всех стероидов является наличие стеранового ядра.

Механизмы действия эндокринной системы

Из этой же схемы видно, что скорость синтеза и секреции гормонов может изменяться также под действием гормонов из других желез или в результате стимуляции негормональными метаболитами.

В результате содержание гормона в крови поддерживается на определенном уровне, который зависит от функционального состояния организма.

Это значит, что при разрушении свободных форм таких гормонов будет происходить диссоциация связанной формы и концентрация гормона в крови будет поддерживаться на относительно постоянном уровне. Таким образом, комплекс какого-либо гормона с транспортным белком может рассматриваться как резерв этого гормона в организме.

Эффекты, которые наблюдаются в клетках-мишенях под влиянием гормонов. Очень важно, что гормоны не вызывают никаких новых метаболических реакций в клетке-мишени. Они лишь образуют комплекс с белком-рецептором. В результате передачи гормонального сигнала в клетке-мишени происходит включение или выключение клеточных реакций, обеспечивающих клеточный ответ.

При этом в клетке-мишени могут наблюдаются следующие основные эффекты:

Особое значение имеет количество молекул белка-рецептора на наружной мембране или внутри клетки-мишени. Оно изменяется в зависимости от физиологического состояния организма, при заболеваниях или под влиянием лекарственных средств. А это означает, что при разных условиях и реакция клетки-мишени на действие гормона будет различной.

Разные гормоны обладают различными физико-химическими свойствами и от этого зависит местонахождение рецепторов для определенных гормонов.

Принято различать два механизма взаимодействия гормонов с клетками-мишенями:

Гормоны обладающие мембранным механизмом действия:

Внутриклеточным механизмом действия обладают:

Передача гормонального сигнала на клеточные структуры происходит по одному из механизмов. Например, через аденилатциклазную систему или с участием Са +2 и фосфоинозитидов. Это справедливо для всех гормонов с мембранным механизмом действия. Но стероидные гормоны с внутриклеточным механизмом действия, которые обычно регулируют скорость биосинтеза белков и имеют рецептор на поверхности ядра клетки-мишени, не нуждаются в дополнительных посредниках в клетке.

В этом белке имеется три функциональных участка:

Биосинтез и секреция гормонов различного строения

Белково-пептидные гормоны.В процессе образования белковых и пептидных гормонов в клетках эндокринных желез происходит образование полипептида, не обладающего гормональной активностью. Но такая молекула в своем составе имеет фрагмент(ы), содержащий(е) аминокислотную последовательность данного гормона. Такая белковая молекула называется пре-про-гормоном и имеет в своем составе (обычно на N-конце) структуру, которая называется лидерной или сигнальной последовательностью (пре-). Эта структура представлена гидрофобными радикалами и нужна для прохождения этой молекулы от рибосом через липидные слои мембран внутрь цистерн эндоплазматического ретикулума (ЭПР). При этом, во время перехода молекулы через мембрану в результате ограниченного протеолиза лидерная (пре-) последовательность отщепляется и внутри ЭПР оказывается прогормон. Затем через систему ЭПР прогормон транспортируется в комплекс Гольджи и здесь заканчивается созревание гормона. Вновь в результате гидролиза под действием специфических протеиназ отщепляется оставшийся (N-концевой) фрагмент (про-участок). Образованная молекула гормона, обладающая специфической биологической активностью поступает в секреторные пузырьки и накапливается до момента секреции.

При синтезе гормонов из числа сложных белков гликопротеинов (например, фолликулостимулирующего (ФСГ) или тиреотропного (ТТГ) гормонов гипофиза) в процессе созревания происходит включение углеводного компонента в структуру гормона.

Может происходить и внерибосомальный синтез. Так синтезируется трипептид тиролиберин (гормон гипоталамуса).

Гормоны— производные аминокислот. Из тирозина синтезируются гормоны мозгового слоя надпочечников адреналин и норадреналин, а также йодсодержащие гормоны щитовидной железы. В ходе синтеза адреналина и норадреналина тирозин подвергается гидроксилированию, декарбоксилированию и метилированию с участием активной формы аминокислоты метионина.

Протеолитические ферменты лизосом обеспечивают гидролиз ТГ и образование Т₃ и Т₄, которые выделяются во внеклеточное пространство. А моно- и дииодтирозин деиодируются с помощью специального фермента деиодиназы и иод повторно может подвергаться органификации. Для синтеза тиреоидных гормонов характерным является механизм торможения секреции по типу отрицательной обратной связи (Т₃ и Т₄ угнетают выделение ТТГ).

Стероидные гормоны. Стероидные гормоны синтезируются из холестерина (27 углеродных атомов), а холестерин синтезируется из ацетил-КоА.

Холестерин превращается в стероидные гормоны в результате следующих реакций:

Секреция гормонов.Регулируется со стороны ЦНС.Синтезированные гормоны накапливаются в секреторных гранулах. Под действием нервных импульсов или под влиянием сигналов из других эндокринных желез (тропные гормоны) в результате экзоцитоза происходит дегрануляция и выход гормона в кровь.

Механизмы регуляции в целом были представлены в схеме механизма реализации эндокринной функции.

Транспорт гормонов

Транспорт гормонов определяется их растворимостью. Гормоны, имеющие гидрофильную природу (например, белково-пептидные гормоны) обычно транспортируются кровью в свободном виде. Стероидные гормоны, йодсодержащие гормоны щитовидной железы транспортируются в виде комплексов с белками плазмы крови. Это могут быть специфические транспортные белки (транспортные низкомолекулярные глобулины, тироксинсвязывающий белок; транспортирующий кортикостероиды белок транскортин) и неспецифический транспорт (альбумины).

Постоянство концентрации гормонов в крови обеспечивается также процессами катаболизма гормонов.

Катаболизм гормонов

Белково-пептидные гормоны подвергаются протеолизу, распадаются до отдельных аминокислот. Эти аминокислоты вступают дальше в реакции дезаминирования, декарбоксилирования, трансаминирования и распадаются до до конечных продуктов: NH₃, CO₂ и Н₂О.

Гормоны подвергаются окислительному дезаминированию и дальнейшему окислению до СО₂ и Н₂О. Стероидные гормоны распадаются иначе. В организме нет ферментных систем, которые обеспечивали бы их распад.

В основном происходит модификация боковых радикалов. Вводятся дополнительные гидроксильные группы. Гормоны становятся более гидрофильными. Образуются молекулы, представляющие собой структуру стерана, у которого в 17-м положении находится кетогруппа. В таком виде продукты катаболизма стероидных половых гормонов выводятся с мочой и называются 17-кетостероиды. Определение их количества в моче и крови показывает содержание в организме половых гормонов.

Все размещенные на нашем ресурсе материалы получены из открытых источников сети Интернет и опубликованы исключительно в информационных целях. В случае получения соответствующей просьбы от правообладателей в письменном виде, материалы будут незамедлительно убраны из нашей базы. Все права на материалы принадлежат первоисточникам и/или их авторам.

Источник

Молекулярное действие лекарств (молекулярные мишени)

Содержание

МОЛЕКУЛЯРНОЕ ДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВ [ править | править код ]

Мишень — это молекула с центром связывания для лекарства. Эта молекула может содержать мембранные белки, распознающие гормоны или нейротрансмиттеры (рецепторы), а также ионные каналы, нуклеиновые кислоты, молекулы-переносчики или ферменты. Но не все лекарства действуют на рецепторы.

Большинство лекарств должны связаться с молекулярной мишенью, чтобы произвести эффект, но существуют и исключения. Уже в первых исследованиях эффектов лекарств на тканях животных в конце XIX в. стало ясно, что большинство лекарств реализуют специфическое действие в определенных тканях, т.е.:

Например, алкалоид пилокарпин, как и нейротрансмиттер ацетилхолин, вызывает сокращение гладких мышц кишечника и тормозит частоту сердечных сокращений. С учетом этих феноменов Сэмуэль Лэнгли (1852-1925) в 1878 г., основываясь на изучении эффектов алкалоидов пилокарпина и атропина на слюноотделение, предположил, что «существуют некие рецепторные вещества. с которыми оба могут образовывать соединения». Позже, в 1905 г., изучая действие никотина и кураре на скелетные мышцы, он обнаружил, что никотин вызывает сокращения, когда действует на определенные небольшие участки мышц. Лэнгли заключил, что «рецепторная субстанция» для никотина находится в этих участках и что кураре действует путем блокады взаимодействия никотина с рецептором.

Считается, что Пауль Эрлих (1854-1915) самостоятельно разработал теорию рецепторов, наблюдая, как многие органические красители селективно окрашивают специфические компоненты клетки. В 1885 г. он предположил, что у клеток есть «боковые цепи», или «рецепторы», к которым лекарства или токсины могут присоединяться, реализуя свое действие. До сих пор Эрлих известен благодаря своей идее о «волшебной пуле» — химическом соединении, образованном для выявления селективной токсичности, например, инфекционного агента. Кроме того, Эрлих синтезировал органические производные мышьяка, которые использовали ранее при лечении сифилиса. Развивая теорию рецепторов, Эрлих был первым, кто показал, что быстрая обратимость действия алкалоидов свидетельствует о непрочных (нековалентных) химических связях между лекарством и рецепторами.

Последние достижения молекулярной биологии раскрывают природу связи лекарство-рецептор на молекулярном уровне. Сегодня под рецептором понимают специфическую молекулярную структуру, которая работает как молекулярная мишень для группы соответствующих лекарств (раньше связывающий центр не был определен отдельно от молекулярной мишени, и весь комплекс в целом рассматривали как рецептор).

Не все лекарства имеют молекулярные мишени

Для лекарств, действующих на ферменты, молекулярной мишенью является фермент. Рецептором выступает та часть фермента, которая связывается с лекарством. Для большинства лекарств молекулярными мишенями являются белки, углеводы, липиды и другие макромолекулы, на которые направлено действие препаратов. С этой позиции молекулярные мишени определены более точно, чем другие рецепторы.

Сегодня рецепторы определены и охарактеризованы с помощью методов молекулярной биологии. Действие некоторых типов лекарств легко объяснить без вовлечения молекулярных мишеней человека. К этим типам лекарств относятся антациды (буферы), которые уменьшают кислотность в желудке, формообразующие слабительные и комплексообразователи. Есть вещества, для механизма действия которых характерно отсутствие четкой химической специфичности. Основным примером являются газообразные и летучие общие анестетики, включая инертный газ ксенон. Для этих препаратов практически невозможно определить связывающий центр или одну молекулярную мишень. Тем не менее, вероятно, их фармакологические эффекты происходят из-за действия на компонент мембран (например, потенциал- или лиганд-зависимые ионные каналы). Этот компонент и является молекулярной мишенью для анестетиков.

Теория рецепторов очень важна для средств, которые действуют сходно или антагонистически гормонам, нейрогормонам, нейротрансмиттерам и аутакоидам

Лекарства (включая такие растительные алкалоиды, как никотин, кураре и атропин), которые оказывают сходные или противоположные нейротрансмиттерам эффекты, привели Лэнгли к формулировке теории рецепторов. Изучение действия этих средств первоначально сводилось к оценке их эффектов у животных и на изолированных тканях: например, на артериальное давление, частоту сердечных сокращений, секрецию или, чаще, сокращения гладких мышц кишечника, бронхов, сосудов или матки. Эти эффекты давно расценивают как побочную реакцию на взаимодействие лекарств с их рецепторами. Теория рецепторов способствовала развитию подходов, использующих эти данные для классификации лекарств по рецепторам, с которыми они взаимодействуют, и разработке новых лекарств, нацеленных на специфические рецепторы.

Классические рецепторы нейротрансмиттеров или гормонов в основном представлены крупными белками, содержащими участки, которые «распознаются» лекарствами и связываются с ними (рис. 2.1). Эти связывающие центры обычно ассоциированы с системой переноса

Стало ясно, что многие рецепторы являются белками. Они содержат как минимум один отдельный центр, с которым связываются и агонисты, и антагонисты. Когда связывается агонист, он запускает цепь трансдукции, которая либо непосредственно вызывает измеримый ответ (например, открытие канала), либо изменяет активность фермента, что в свою очередь приводит к измеримому ответу. Связь между действием агониста и трансдукцией может быть прямой или вовлекать в действие вторичные мессенджеры и каскад других белков. В общем случае трансдукцию вызывает не распознаваемый участок, а, скорее, происходящие аллостерические изменения рецепторной молекулы, обусловливающие каталитическую активность других частей белка (обычно во внутриклеточной среде). При этом другие части молекулы рецептора могут работать как мишени для других типов лекарств-ингибиторов, которые не являются конкурентными антагонистами.

Активный комплекс агонист-рецептор вызывает клеточный ответ через реакцию трансдукции

Активный комплекс агонист-рецептор инициирует трансдукцию либо локально на уровне мембраны, либо внутриклеточно. Примеры системы трансдукции приведены далее. Общепризнано, что в большинстве случаев ассоциация агониста с рецептором ведет к конформационным изменениям последнего и возникновению активного комплекса лекарство-рецептор. Это дает основу для модели, с помощью которой можно объяснить различное действие агонистов, частичных агонистов и антагонистов.

С рецептором могут связываться различные типы лекарства. Здесь связывание определяет лекарство в качестве лиганда для рецептора, а результат связывания показывает, является ли лекарство агонистом, антагонистом, частичным агонистом или обратным агонистом:

Базальный уровень активности вызывает фоновый уровень трансдукции и клеточных эффектов. Когда обратный агонист связывается с активным рецептором, он инактивирует его и тем самым ингибирует базальную активность.

Тканевые ответы не обязательно прямо пропорциональны клеточным ответам, возникающим от связывания агониста с его рецептором (см. далее)

Лекарства и эндогенные вещества (гормоны и нейротрансмиттеры), которые активируют рецепторы, называют агонистами. Молекулярный ответ обусловлен активированным состоянием рецептора, который инициирует клеточный ответ.

Эндогенные агонисты есть ко многим рецепторам. Иногда эти агонисты называют первичными мессенджерами, поскольку взаимодействие с их молекулярной мишенью является первым проявлением внутриклеточных связей (аналогично другие молекулы, участвующие в развитии клеточного ответа, известны как вторичные мессенджеры).

Агонист, который полностью активирует рецептор, называют полным агонистом (см. далее в описании частичного агонизма).

В отсутствие агониста большинство рецепторов пребывают в состоянии покоя. Однако даже в этом случае рецептор может временно становиться активным, что приводит к низкоуровневому молекулярному ответу. Появление агониста изменяет равновесие в сторону активированного состояния.

Математическое соотношение между концентрацией агониста (А) и ответом определяется связыванием с рецептором (R) и ответом в результате формирования комплекса агонист-рецептор (AR), который активирует рецептор (R*). Поэтому А + R = AR =AR*. Для активации некоторых рецепторов необходима связь двух молекул агониста (А + А + R= AAR= AAR*). Для других рецепторов характерна реакция А + R + R = ARR = ARR*, т.е. присоединение агониста ведет к связыванию двух неактивных рецепторов в активированный гомодимер. Математическая основа для такого соотношения детально обсуждается далее. В книге агонисты указаны специальным значком (рис. 2.2).

В большинстве клеток максимальный клеточный ответ на действие агониста происходит только тогда, когда активирована небольшая часть рецепторов. Другими словами, рецепторов обычно намного больше, чем необходимо для достижения максимального клеточного ответа. Этот избыток рецепторов (резервные рецепторы) очень важен, поскольку он увеличивает чувствительность клетки к малым изменениям концентрации агониста (см. далее).

Частичный агонизм — это неэффективная активация рецептора

Лекарство, которое относительно неэффективно активирует рецептор, является частичным агонистом. Частичный агонист — это средство, взаимодействие которого с рецептором оказывает эффект меньше максимального либо вызывает или не вызывает молекулярный ответ (недостаточный молекулярный ответ). В любом случае максимальный клеточный ответ на действие частичного агониста меньше, чем максимальный клеточный ответ на действие полного агониста, действующего на тот же рецептор без вовлечения резервных рецепторов. Для частичных агонистов необходимо взаимодействие с большим количеством рецепторов для возникновения максимального клеточного ответа, когда нет неоккупированных рецепторов или остается их небольшое количество. Если присутствует множество резервных рецепторов, возможно, что частичный агонист вызывает максимальный клеточный ответ, хотя считается, что частичный агонист менее эффективен, чем полный, и требует большей оккупации рецепторов для возникновения максимального клеточного ответа (см. далее). Большинство клеток содержат намного больше рецепторов, необходимых для возникновения максимального клеточного ответа, поэтому частичные агонисты чаще всего способны вызвать максимальный клеточный ответ, сходный с действием полных агонистов, но для этого необходимы очень высокие дозы препаратов.

Обратный агонизм — это инициация явного клеточного ответа путем торможения спонтанной активации рецептора

Молекулярный ответ на обратный агонизм может быть:

Данная модель выглядит как R = R* и I + R* = IR, где R* — активированное состояние, I — обратный агонист.

Антагонизм — это предотвращение действия агониста

Многие лекарства связываются с рецептором, образуя комплекс лекарство-рецептор, который не вызывает клеточного ответа. Более того, оккупация рецептора антагонистом препятствует либо связыванию агониста, либо возникновению клеточного ответа при связывании агониста с рецептором. Таким образом, антагонизм может быть результатом различных молекулярных механизмов. Математическое описание эффектов различных типов антагонистов приведено далее. Кратко — антагонизм может возникать вследствие:

Антагонист, связывающийся с аллостерическим центром только в отсутствие агониста, называют неконкурентоспособным антагонистом. Если антагонист может связываться с аллостерическим центром даже в присутствии связанного агониста, его называют неконкурентным антагонистом. В данном случае центр часто называют лиганд-связывающим (где лигандом может быть агонист, антагонист, частичный агонист и др.).

Таблица 2.2 Шесть возможных типов антагонизма

Источник