Наследственная атаксия фридрейха что это

Наследственная атаксия фридрейха что это

Атаксия Фридрейха, или спиноцеребеллярная атаксия, представляет четвертую категорию болезней тринуклеотидных повторов. Болезнь наследуется по аутосомно-рецессивному типу, в отличие от болезни Гентингтона, миотонической дистрофии и синдрома ломкой Х-хромосомы.

Заболевание, обычно обнаруживаемое в юности, характеризуется несогласованностью движений конечностей, затруднениями речи, сниженными или отсутствующими сухожильными рефлексами, снижением стереотактического и вибрационного чувств, кардиомиопатией, сколиозом и аномалией стоп. В большинстве случаев атаксия Фридрейха вызвана экспансией совершенно другого тринуклеотидного повтора — AAG, располагающегося на этот раз в интроне гена, кодирующего митохондриальный белок фратаксин, участвующий в метаболизме железа.

У здоровых число повторов изменяется от 7 до 34 копий, у больных обычно от 100 до 1200 копий. Экспансия в пределах интрона создает помехи нормальной экспрессии гена фратаксина. Поскольку атаксия Фридрейха рецессивная, чтобы вызвать болезнь, необходима недостаточная экспрессия обоих аллелей. Фактически 1-2% пациентов с атаксией Фридрейха — компаундные гетерозиготы, с одним аллелем — частой мутацией интрона за счет повторов AAG и вторым — другой нуклеотидной мутацией.

Сравнение болезни Гентингтона (и других нейродегенеративных полиглутаминовых болезней) с синдромом ломкой Х-хромосомы, миотонической дистрофией и атаксией Фридрейха показывает некоторое сходство, но также и множество различий. Хотя экспансия нестабильных тринуклеотидных повторов представлена во всех четырех типах болезней, экспансия при полиглутаминовых болезнях происходит в кодирующем регионе и содержит от 40 до 120 копий CAG, а повторы при синдроме ломкой Х-хромосомы, миотонической дистрофии и атаксии Фридрейха включают триплеты с другими нуклеотидами, содержат сотни тысяч повторяющихся триплетов и располагаются в нетранслируемых участках генов FMR1, DPPK и FRDA соответственно.

Премутации, вызывающие повышение риска экспансии в полную мутацию характерны для всех четырех заболеваний, а в родословных доминантных и Х-сцепленных болезней (болезнь Гентингтона, синдром ломкой Х-хромосомы и миотоническая дистрофия) отмечают антиципацию. В то же время количество повторов в аллелях премутации при болезни Гентингтона от 29 до 35, как и при миотонической дистрофии, что значительно меньше, чем при синдроме ломкой Х-хромосомы.

У носителей премутации может развиться клинически значимое заболевание при синдроме ломкой Х-хромосомы, но они здоровы при болезни Гентингтона и миотонической дистрофии. Экспансия аллелей премутации происходит преимущественно у женщин при атаксии Фридрейха, миотонической дистрофии и синдроме ломкой Х-хромосомы; самые крупные экспансии, вызывающие раннее начало болезни Гентингтона, происходят в мужских половых клетках.

Наконец, степень митотической нестабильности при синдроме ломкой Х-хромосомы, миотонической дистрофии и атаксии Фридрейха много больше, чем при болезни Гентингтона, и приводит к значительно большей изменчивости в количестве повторов, обнаруживаемых среди клеток той же самой ткани и между другими соматическими тканями у одного больного.

Видео этиология, патогенез атаксии Фридрейха

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Источник

Наследственная атаксия фридрейха что это

Симптомы атаксии Фридрейха чаще появляются на первом, втором десятилетии жизни, изредка на третьем и четвертом десятилетии. Появляется неуверенность, пошатывание, спотыкание при ходьбе, частые падения, нарушается почерк из-за тремора, появляется дизартрия, слабость в ногах, нарушается слух. Исчезают сухожильные и надкостничные рефлексы (в первую очередь ахиловые и коленные). Иногда ранним симптомом может быть ревмокардит. Больные не выполняют пяточно-коленную пробу, появляется покачивание в позе Ромберга, которое усиливается при закрывании глаз, расстройства сидения. Симптом Бабинского. Часто нистагм.

Постепенно нарушается глубокая чувствительность, нарастает мышечная атрофия, на начальных этапах более выражена на нижних конечностях, с течением болезни захватывает и верхние. Формируется тотальная арефлексия. Атрофируется зрительный нерв, развивается катаракта, что ведет к слепоте, нарушается функция тазовых органов, развивается деменция.

Развиваются эндокринные нарушения: сахарный диабет, гипогонадизм, инфантилизм, дисфункция яичников. Кардиомиопатии. Скелетные деформации: искривление позвоночника, кифосколиоз, «стопа Фридрейха» (высокий вогнутый свод стопы с переразгибанием пальцев в основных фалангах и сгибанием в дистальных), деформация пальцев рук и ног, косолапость.

Течение болезни неуклонно прогрессирующее, при отсутствии адекватного лечения, длительность болезни обычно не превышает 20 лет. Непосредственной причиной смерти могут быть сердечная и легочная недостаточность, инфекционные осложнения. В редких случаях при отсутствии сахарного диабета и сердечных нарушений, больные доживают до 70-80 лет. Прогноз благоприятнее у женщин: более 20 лет с начала заболевания живут 100% женщин и только 63% мужчин.

Лечение атаксии Фридрейха не приводит к полному выздоровлению, но своевременная профилактика дает возможность избежать развития многих симптомов и осложнений. Для замедления прогрессирования заболевания назначаются препараты митохондриального ряда, антиоксиданты и другие препараты, уменьшающие аккумуляцию железа в митохондриях. Общий принцип лечения данными препаратами состоит в сочетанном назначении лекарств, синергично влияющих на разные уровни энергетического метаболизма. Рекомендуется одновремен­ное назначение как минимум трех лекарственных средств из первых трех групп. (Препараты, повышающие активность дыхательной цепи митохондрий, кофакторы энзимных реакций энергетического обмена, антиоксиданты).Назначаются такие антиоксиданты, как витамины А и Е, а также синтетический заменитель коэнзима Q 10 – идебенон, который затормаживает нейродегенеративный процесс и развитие гипертрофической кардиомиопатии. Обычно назначают препараты, улучшающие метабо­лизм миокарда: рибоксин, кокарбоксилазу, предуктал и др. Назначается также 5-гидроксипрофан, который дает, неплохие результаты, но требует дальнейших исследований. В целом лечение симптоматическое, направлено на такие симптомы, как сахарный диабет, заболевания сердечно-сосудистой системы. Проводится общеукрепляющее лечение (витамины), а также препараты, влияющие на тканевый обмен (пирацетам, аминалон, ацефен, церебролизин), лечение которыми следует периодически повторять. Проводится также хирургическая коррекция стоп и введение ботулотоксина в спастичные мышцы. Физиотерапия и лечебная физкультура – процедуры, без которых лечение атаксии Фридрейха чаще всего оказывается малоэффективным. Постоянные занятия дают возможность держать тело в тонусе и устранить болезненные ощущения. Дети с АФ могут оставаться актив­ными максимально долго, занимаясь лечебной физкультурой и комплекса­ми корректирующих упражнений, ко­торые следует фокусировать на тре­нировку баланса и силы мышц. При такой программе упражнений не раз­вивается кардиомиопатия. Па­циенты чувствуют себя лучше при ог­раничении углеводов в пище до 10г/кг, поскольку высокое их потребление яв­ляется своеобразной «провокацией», усиливающей дефект энерге­тического обмена. Пациентам требуется социальная адаптация, так как многим приходится жить в состоянии полной беспомощности. Потеря зрения, возможности самостоятельно двигаться, нарушенная координация создает психологические нарушения, которые должны устраняться с помощью специалистов и поддержки близких.

Распространенность аутосомно-рецессивной атаксии Фридрейха среди якутского населения PC (Я) составляет 2,8 на 100 тыс. населения. Молекулярно-генетической причиной АФ у якутов является экспансия (GAA) n- повторов в 1 интроне гена FRDA. В улусах вилюйской и центральной Якутии зарегистрированы единичные случаи аутосомно-рецессивной атаксии Фридрейха без накопления в отдельных улусах. Интересен тот факт, что заболевание зарегистрировано у якутского этноса, являющегося представителем азиатской расы, среди которых ранее не было зарегистрировано случаев атаксии Фридрейха.. Это может быть объяснено привнесением в генофонд якутов европейской компоненты, поэтому выяснение причин возникновения и распространения атаксии Фридрейха среди якутов требует дальнейшего изучения.

Источник

Болезнь Фридрейха

Семейная атаксия Фридрейха – наследственное дегенеративное заболевание нервной системы, характеризующееся синдромом поражения задних и боковых канатиков спинного мозга. Тип наследования аутосомно-рецессивный, с неполной пенетрантностью патологического гена. Мужчины и женщины болеют одинаково часто.

Что провоцирует / Причины Болезни Фридрейха:

Патогенез (что происходит?) во время Болезни Фридрейха:

Обнаруживаются дегенеративные изменения в проводящих путях задних и боковых канатиков спинного мозга, преимущественно пучков Голля, в меньшей степени – Бурдаха, Флексига, Говерса, волокнах пирамидного пути, задних корешках, а также в клетках коры мозжечка, подкорковых ганглиев, коры большого мозга.

Симптомы Болезни Фридрейха:

Среди экстраневральных проявлений болезни Фридрейха необходимо выделить поражение сердца, которое, по нашим данным, встречается более чем у 90 % больных. Характерным является развитие типичной прогрессирующей кардиомиопатии. Кардиомиопатия преимущественно носит характер гипертрофической, но в отдельных случаях, как следует из наших наблюдений, возможно развитие дилатационной кардиомиопатии. Не исключено, что эти изменения сердца при болезни Фридрейха являются различными стадиями одного процесса. Кардиомиопатия проявляется болями в области сердца, сердцебиением, одышкой при физической нагрузке, систолическим шумом и другими симптомами. Более чем у половины больных кардиомиопатия является непосредственной причиной смерти. Соответствующие изменения обычно обнаруживаются на ЭКГ (нарушение ритма, инверсия зубца Т, изменения проводимости) и при эхокардиографии. В ряде случаев клинические и электрокардиографические симптомы поражения сердца иногда на несколько лет опережают появление неврологических нарушений. Больные длительно наблюдаются у кардиолога или участкового терапевта, чаще всего с диагнозом “ревмокардит”.

Другим характерным экстраневральным проявлением болезни Фридрейха являются скелетные деформации: сколиоз, “стопа Фридрейха” (высокий вогнутый свод стопы с переразгибанием пальцев в основных фалангах и сгибанием в дистальных), деформация пальцев рук и ног и др. Эти нарушения также могут появляться задолго до развития первых неврологических симптомов.

Болезнь Фридрейха характеризуется неуклонно прогрессирующим течением, длительность болезни обычно не превышает 20 лет. Непосредственными причинами смерти могут быть сердечная и легочная недостаточность, инфекционные осложнения.

Диагностика Болезни Фридрейха:

Информативными для диагностики болезни Фридрейха являются электрофизиологические исследования. Характерный для данного заболевания электронейромиографический паттерн заключается в отсутствии или значительном снижении амплитуды потенциалов действия чувствительных нервов конечностей, при сравнительно небольшом снижении скорости проведения импульса по двигательным нервам. Даже в начальной стадии болезни Фридрейха необходимо применять электрокардиографию и эхокардиографию, исследовать содержание глюкозы в крови с проведением специальных нагрузочных тестов толерантности к глюкозе (для исключения сахарного диабета), а также проводить рентгеновское исследование позвоночника (характеристика костных деформаций).

Лечение Болезни Фридрейха:

Применяются симптоматические средства: общеукрепляющие препараты, лечебная физкультура, массаж. В некоторых случаях производится хирургическая коррекция деформации стоп.

К каким докторам следует обращаться если у Вас Болезнь Фридрейха:

Источник

Атаксия Фридрейха

Атаксия Фридрейха — это наследственное заболевание аутосомно-рецессивного типа (активизируется, если ребенок унаследовал ген заболевания от обоих родителей), при котором происходит мутация гена, отвечающего за кодировку белка — фратаксин (белок митохондрий, который отвечает за вывод железа) и гибель нейронов, β-клеток островков Лангерганца поджелудочной железы, сетчатки, костно-мышечной системы, кардиомиоцитов.

Факт поражения проводящих путей спинного мозга в нервной системе до конца не изучен и причины данной патологии малоисследованы. Свое название заболевание получило в честь немецкого врача, который занимался исследованием его природы. В целом, атаксия характеризуется несогласованностью движения мышц.

Заболевание встречается довольно редко (2-5 случаев на 100 тысяч), что усложняет как его диагностику, так и само лечение. При этом статистика называет одного носителя на 120 человек. Считается, что этот вид патологии наиболее часто встречаемый среди наследственных атаксий. Негроидная раса не подвержена данной патологии по неизвестным причинам.

Причины атаксии Фридрейха

Данную патологию человек может получить только в случае, если оба его родителя будут носителями мутирующего гена. Мутация происходит в длинном плече девятой хромосомы, что и провоцирует нарушения в синтезе белка фратаксина из митохондрий, которые, в свою очередь, выполняют роль «клеточных энергетических станций».

В митохондриях накапливается железо и окисляется. Происходит транспорт кислорода в организме. При нарушении синтеза железа, его количество в митохондриях резко и значительно возрастает (примерно в десять раз). При этом клеточное железо остается в пределах нормы, а уровень цитозольного железа падает.

Такие процессы приводят в активацию гены, которые кодируют фрагменты, отвечающие за транспортировку железа — ферроксидаз и пермеаз. Баланс внутриклеточного железа нарушается еще больше. В результате высокой концентрации железа в клетке активизируются радикалы, которые обладают повреждающим действием и разрушают клетку изнутри. Самыми уязвимыми клетками оказываются нейроны (особенно в заднем и боковом столбах спинного мозга, в спиномозжечковых трактах, волокна периферических нервов).

Учитывая степень мутации гена, выделяются «классические» формы заболевания и атипичные, так сказать облегченные версии, доброкачественные синдромы.

Наследственная атаксия Фридрейха — самая распространенная среди атаксий.

Симптомы атаксии Фридрейха

Клиническая картина более четко разворачивается в возрасте от 10 до 20 лет, хотя не исключено выявление симптоматики атаксии Фридрейха и в более позднем возрасте. Есть гипотеза, что классическая и атипичная формы данного заболевания могут быть вызваны различными мутациями одного или нескольких генов. Первые симптомы чаще всего проявляются в период становления репродуктивной системы.

Клиническая картина характеризуется сочетанием неврологических и экстраневральных симптомов. До появления ДНК диагностики клиническая картина заболевания описывалась только в классической форме. Позднее ученые пришли к выводу, что спектр заболевания намного глубже, а распространённость выше, поэтому стали выделять стертые и атипичные формы атаксии Фридрейха.

Среди неврологических симптомов при атаксии Фридрейха выделяют:

К экстраневральным симптомам относятся:

Нередко электрокартографическая симптоматика значительно опережает неврологические признаки атаксии Фридрейха (иногда на несколько лет), поэтому бывает очень сложно правильно диагностировать данное заболевание. Пациенты чаще всего длительное время стоят на учете у кардиолога с диагнозом ревмокардит.

Важными для диагностики признаками данного заболевание являются также скелетные деформации:

Такие признаки, как и кардиомиопатия, могут появиться задолго до неврологических симптомов.

При атаксии Фридрейха наблюдается расстройство эндокринной системы, которое может проявляться в виде следующих заболеваний:

Очень часто у пациентов с атаксией Фридрейха обнаруживается катаракта, поэтому ее также считают частью клинической картины данного заболевания.

Атаксия Фридрейха характеризуется быстрым прогрессированием и наращиванием симптоматики. Длительность заболевания зачастую составляет не более двадцати лет.

Выраженная клиническая картина атипичной атаксии Фридрейха наблюдается позже, чем в классической форме — примерно на третьем-пятом десятке жизни человека.

Течение происходит в более облегченной форме, чем при классической атаксии и исход заболевания более благоприятен:

Такие клинические случаи описываются под названием «поздняя атаксия Фридрейха» или «атаксия Фридрейха с сохраненными рефлексами».

Диагностика атаксии Фридрейха

Диагностика этого генетического заболевания сложная. Экстраневральная симптоматика без неврологических признаков зачастую усложняет диагностирование. Сопутствующие заболевания (сахарный диабет, кардиомиопатия и др.) лечат как индивидуальные болезни, а не признаки атаксии Фридрейха.

Компьютерная томография

Отсутствие адекватного лечения ускоряет процесс прогрессирования заболевания и приводит его в тяжелую стадию. Основным диагностическим методом всех атаксий считается компьютерная томография головного мозга. Но в данном случае она малоэффективна, так как большинство изменений в мозге при атаксии Фридрейха обнаруживаются только на поздних стадиях. Это объясняется спинальной локализацией изменений. Ранние стадии заболевания не видны при КТ. Зачатую в поздних стадиях можно обнаружить только незначительные атрофии мозжечка и полушарий, некоторое расширение мозговых цистерн, боковых желудочков, субарахноидального пространства.

МР-томография

Назначается МР-томография, с помощью которой удается обнаружить атрофию в спинном мозге на ранних стадиях, а также исследуются поперечные размеры спинного мозга. При атаксии Фридрейха они ниже нормы. Видна также умеренно выраженная атрофия моста, мозжечка и продолговатого мозга.

С помощью электрофизиологического исследования устанавливается степень поражения чувствительности нервов конечностей. При атаксии Фридрейха значительно снижена или вовсе отсутствует амплитуда потенциалов действия чувствительности нервов конечностей.

Лабораторные исследования

Назначаются также лабораторные тесты — анализ крови на выявление толерантности к глюкозе. Этот анализ проводится как возможность исключения или подтверждения одного из сопутствующих заболеваний — сахарный диабет. Проводится лабораторный тест на исследование гормонов. Назначается рентгеноскопическое исследование позвоночника.

ДНК исследование

Важнейшим методом диагностирования атаксии Фридрейха является ДНК-диагностика. Для этого сравниваются образцы крови пациента с образцами обоих родителей и ближайших кровных родственников. Это заболевание может быть выявлено у плода уже на 8-12 неделе внутриутробного развития. Проводится также ДНК-диагностика ворсинок хориона. Иногда для выявления данного заболевания у плода берется амниотическая жидкость (на 16-24 неделе).

Одним из необходимых методов диагностики заболевания Фридрейха считается ЭКГ. Выявленные аритмия сердца, патологии межжелудочковой перегородки подтверждают диагноз. Сложность диагностирования заключается в том, что симптомы поражения сердечно-сосудистой системы могут появиться значительно раньше неврологических (иногда на несколько лет). Часто пациенты становятся на учет у кардиолога с диагнозом «ревмокардит».

Дифференциальная диагностика

Для объективности диагноза пациент обязательно проходит консультацию нескольких врачей: эндокринолога, офтальмолога, ортопеда, кардиолога.

Диагностика этого генетического заболевания — непростой процесс из-за сложности дифференцировать заболевание в ряде других, практически идентичных, а часто и сопутствующих заболеваний:

Лечение атаксии Фридрейха

Так как заболевание наследственное, то весь процесс лечения сводится к задержке прогрессирования болезни. Это в большинстве случаев позволяет пациенту длительное время вести активный способ жизни и избегать осложнений.

Для лечения атаксии Фридрейха назначают прием метаболических лекарственных препаратов, которые бывают трех видов:

Могут назначаться также препараты, которые питают сердечную мышцу и улучшают ее метаболизм.

В некоторых случаях необходим прием бутолотоксина — препарата, устраняющего мышечные спазмы.

Важным звеном в лечении считается ЛФК. Особое внимание уделяется тренировкам мышц и координации движений. Правильно подобранный комплекс упражнений помогает избавиться от болезненных ощущений при движении.

Иногда приписывается диетическое питание. Принцип диеты заключается в ограничении употребления углеводов, переизбыток которых провоцирует симптоматику.

Прогноз атаксии Фридрейха

Заболевание неизбежно имеет прогрессирующее течение, заканчивающееся смертью пациента в результате дыхательной или сердечной недостаточности.

Половина пациентов не доживает до сорока лет. Диагностируются случаи, когда больному удавалось пережить семидесятилетие. Это может произойти при условии отсутствия заболеваний сердца и сахарного диабета.

Источник

Семейная атаксия Фридрейха, болезнь Фридрейха

1. Общие сведения

Атаксия (древнегреч. «неупорядоченность») – неврологический патологический феномен, заключающийся в рассогласованности, хаотичности моторики: нарушаются сложные нейромышечные взаимосвязи, в результате чего движения больного становятся нецеленаправленными и непродуктивными. Атаксия, выраженная в той или иной степени, сопутствует многим заболеваниям центральной нервной системы (ЦНС), – например, атрофическим и опухолевым, а также некоторым психопатологическим расстройствам, – однако выделяется группа атаксий как самостоятельных болезней.

В частности, известно более двух десятков вариантов наследственной спиноцеребеллярной (т.е. обусловленной сочетанным поражением спинного мозга и мозжечка) атаксии, или SCA, представляющей собой генетически обусловленный дегенеративно-дистрофический процесс в указанных структурах ЦНС.

Семейная атаксия Фридрейха (названа по имени врача, который в 1860 году дал первое клиническое описание болезни) является наиболее распространенным из наследственных нейродегенеративных заболеваний с преобладанием атаксии в клинической картине. Встречается, по различным источникам и в некоторой региональной зависимости, у 3-7 человек на каждые сто тысяч населения; пассивное носительство дефектного гена распространено гораздо шире (около 1%). От пола вероятность запуска процесса не зависит.

2. Причины

Как указано выше и как следует из названия, семейная атаксия Фридрейха является наследственным заболеванием. К настоящему времени выявлен и идентифицирован участок генома, ответственный за начало и прогрессирование специфической симптоматики; при одной или нескольких мутациях на этом участке 9-ой хромосомы нарушается кодирование фратаксина – одного из белков, который регулирует, в частности, усвоение железа и выведение из организма избыточных его соединений. При дефиците или в отсутствие фратаксина образуются свободные радикалы, с участием которых протекают разрушительные для нейронных тканей биохимические реакции. Признаки органического поражения ЦНС обнаруживаются во многих нервных сплетениях и пучках спинного мозга, в коре и подкорковых зонах головного мозга, а также в мозжечке, – что и формирует характерную клиническую картину.

3. Симптомы

Семейная атаксия Фридрейха, как правило, манифестирует в дошкольном или допубертатном периоде, однако описаны случаи значительно более позднего дебюта, – в молодом или зрелом возрасте. Первыми симптомами обычно становятся неуверенность, «неуклюжесть», шаткость походки; затем нарушается мелкая моторика рук, ухудшается почерк, речь становится невнятной в связи с постепенно прогрессирующими нарушениями артикуляции. Больные отмечают нарастающую слабость в мышцах, ослабление чувствительности (в частности, к вибрации). На поздних стадиях мышечные ткани атрофируются, больные утрачивают способность к самостоятельному передвижению. Нейродегенеративные процессы приводят также к атрофии зрительного нерва и прогрессирующему снижению зрения, сфинктерным нарушениям, деменции (распаду интеллектуально-мнестических функций). Типичным и в конечном счете фатальным почти всегда оказывается присоединение сердечнососудистой патологии, тяжелых инфекций, сахарного диабета. Характерна также деформация скелетных структур (т.н. стопа Фридрейха); при начале в раннем детском возрасте семейная атаксия этого типа приводит к глубоким задержкам полового созревания.

Нарушения, а затем и выпадение ряда рефлексов, аномальное развитие опорно-двигательного аппарата, кардиологические и эндокринные расстройства зачастую указывают на семейную атаксию Фридрейха задолго до того, как появится собственно атактическая симптоматика. Диагноз уточняется и подтверждается с учетом результатов медико-генетического исследования, электронейромиографической диагностики, рентгенографии, ЭКГ, ЭхоКГ и других инструментальных методов.

4. Лечение

Этиопатогенетической терапии или средств профилактики на сегодняшний день нет; все принимаемые меры (даже радикальные, например, ортопедическое хирургическое вмешательство) носят лишь паллиативный характер и направлены на смягчение доминирующей симптоматики. Прогноз, в целом, неблагоприятный: неуклонное прогрессирование нейродегенеративного процесса результирует летальным исходом через 15-20 лет от манифестных проявлений. Однако в отдельных случаях, когда пациент находится под постоянным терапевтическим контролем и удается затормозить развитие тяжелой сердечной, легочной, эндокринной недостаточности, больные доживают до старости.

Источник