диеногест эстрадиола валерат в каких таблетках содержится

Комбинированная оральная контрацепция

Согласно печальной статистике в России сохраняется высокая частота абортов, в том числе при первой беременности. В связи с этим остро встает вопрос о современных методах эффективной и безопасной контрацепции, который всегда был и остается широко дискутабельным! Одни утверждают, что контрацепция — это великий грех, другие убеждают, что контрацепция необходима, более того, она полезна для здоровья…

Несмотря на все споры, представление о профилактике нежелательной беременности незначительно отличается от знаний женщин, живших сотни лет назад, отбивавшихся от аистов, которые приносили им детей (рис.).

Еще в 1933 году Раймонд Перл открыл индекс, показывающий эффективность различных методов контрацепции, который был равен числу незапланированных зачатий в течение одного года у 100 женщин при использовании того или иного противозачаточного метода. Чем ниже был этот показатель, тем более надежным являлся метод контрацепции.

С целью определения информированности женщин о различных методах контрацепции (в качестве критерия надежности использован индекс Перла) авторы провели анкетирование 50 врачей-терапевтов в возрасте от 25 до 45 лет, результаты которого представлены в табл. 1–4.

Так, среди ответов по поводу способов естественной контрацепции большая половина респондентов (56%) ответила, что наиболее надежным методом является прерванный половой акт, четверть — календарный метод и 16% — использование презервативов. Многие современные женщины, дабы не обременять себя регулярным приемом препаратов в связи с частым отсутствием постоянного полового партнера и регулярной половой жизни, боясь каких-либо побочных действий, отдают преимущество барьерным методам контрацепции (табл. 2).

Среди методов барьерной контрацепции 62% опрашиваемых женщин выбрали мужские презервативы, 30% — диафрагму, 4% — колпачки и 2% — женские презервативы и колпачки. Что касается химической и хирургической контрацепции, то среди химических методов на первом месте применение спермицидов (94%) и стерилизация (98%) (табл. 3).

В 20–30 годы прошлого столетия стала активно изучаться гормональная контрацепция. Первый гормональный пероральный контрацептив Эновид появился в 1960 году, и с тех пор гормональная контрацепция постоянно развивалась и совершенствовалась. Какие гормоны входят в состав современного комбинированного орального контрацептива (КОК)? Это, прежде всего, гестаген, который обеспечивает контрацептивный эффект за счет блокады овуляции и сгущения шеечной слизи. А также эстроген для обеспечения контроля менструального цикла и сохранения качества жизни женщины.

Всем известно, что эстрогены — важнейшие половые гормоны женского организма. Название «эстроген» происходит от способности этих гормонов вызывать у самок млекопитающих пролиферацию, ороговение и частичное слущивание эпителия влагалища и выделение слущивающимся эпителием специфических веществ (феромонов), привлекающих самцов, т. е. течку (эструс). Эстрогены оказывают сильное феминизирующее влияние на организм. Наиболее активный из эстрогенов — эстрадиол, представляющий собой основной гормон фолликула яичника. В организме быстро инактивируется. В меньших количествах образуются эстрон и эстриол, которые могут быть также продуктами метаболизма эстрадиола.

Прогестагены — это группа природных гормонов и их синтетических аналогов, обладающих биологической активностью прогестерона. Прогестагены тормозят выработку лютеинизирующего гормона, влияют на пролиферацию слизистой оболочки матки, вызывают обратное развитие гиперплазии эндометрия, усиливают превращение эстрадиола в эстрон и эстриол, расслабляют маточную мускулатуру, увеличивают потенциал покоя миометрия, уменьшают сократимость маточных труб. Недостаток гестагенов в организме является одной из частых причин бесплодия, нарушения менструального цикла и спонтанного прерывания беременности.

В 2009 году ВОЗ признала гормональные контрацептивные методы, обеспечивающие индекс Перла меньше единицы, наиболее приемлемыми и эффективными. Большинство опрошенных авторами респондентов знают лишь о некоторых методах естественной (прерванный половой акт — 56%), барьерной (мужской презерватив — 56%), химической (спермициды — 94%) и хирургической контрацепции (стерилизация — 98%). При этом об оральной гормональной контрацепции знают 94% женщин (табл. 4).

Эффекты современных гормональных контрацептивов многогранны. Они способствуют предупреждению непланируемой беременности, обладают лечебно-профилактическим действием, способствуют реабилитации после гинекологических заболеваний и аборта, применяются в прегравидарной подготовке и обеспечивают повышение качества жизни.

На фоне приема КОК клетка выбирает между состоянием покоя, пролиферацией и апоптозом, и этот выбор зависит от многих факторов, в том числе от экспрессии генов, химических реакций и дисфункции теломер. Теломеры выполняют защитную функцию и представляют собой концевые участки хромосом. Они характеризуются отсутствием способности к соединению с другими хромосомами или их фрагментами. При дефиците эстрогенов снижается их число, что приводит к повреждению генной экспрессии, активации апоптоза и гибели клетки.

У эстрогенов выражены также и сосудистые эффекты, в том числе эстроген­обусловленная вазодилатация, регуляция синтеза оксида азота и простагландинов, стимуляция пролиферации эндотелиальных клеток и блокада кальциевых каналов. Поэтому у женщин с гипоэстрогенией имеет место эндотелиальная дисфункция, которая в свою очередь ведет к прогрессированию атеросклероза, артериальной гипертонии.

Авторами проанализировано 190 аутопсий женщин, умерших от ишемической болезни сердца (ИБС), и выявлено, что у 57,6% из них был стенозирующий кальциноз коронарных артерий, а у трети — стенозирующий атеросклероз. При этом у всех имелась атерогенная дислипидемия. А как хорошо известно, эстрогены повышают уровень ЛПВП [1] и снижают уровень ЛПНП [2], что также имеет принципиальное значение в прогрессировании атеросклероза [3].

Сокращение и расслабление гладкомышечных клеток связано с миграцией кальция в цитоплазму клетки и обратно. Накопление кальция внутри клетки приводит к движению актина и миозина, повышая сократимость клетки. Для расслабления клетки необходимо, чтобы кальций ее покинул. Данная физиологическая реакция протекает только при наличии достаточного количества оксида азота. Соответственно, при дефиците оксида азота накопление кальция внутри клетки приводит к отсутствию эффективного расслабления и поддержанию гипертонуса сосудов. Помимо этого, дефицит кальция приводит к дополнительному депонированию кальция внутри гладкомышечных клеток, что также является патологической реакцией, приводящей к дополнительному увеличению тонуса сосудов. При дефиците оксида азота также резко снижается созревание остеобластов, а костное ремоделирование приобретает отрицательный баланс.

При недостатке эстрогенов усугубляется дефицит витамина D₃, что в свою очередь ведет к возрастанию риска сердечно-сосудистой патологии и смертности [4].

Под нашим наблюдением находилось 134 пациента, в том числе 90 женщин с различной соматической патологией, треть из которых были репродуктивного возраста. Среди всех обследованных лишь у 4 пациентов уровень витамина D₃ соответствовал референсным значениям (более 75 нмоль/л), составляя в среднем 86,7 нмоль/л.

Гипоэстрогения очень часто является причиной анемии, т. к. нарушаются процессы нормального эритропоэза. Основной фактор, стимулирующий превращение стволовой клетки в эритроциты, — гормон эритропоэтин. Он вырабатывается почками, в зависимости от уровня тканевой гипоксии. Но для полноценного эритропоэза необходимо достаточное количество железа, фолиевой кислоты и витамина В₁₂ (для синтеза ДНК). Железо из фагоцитированных эритроцитов связывается с трансферрином и транспортируется в костный мозг для повторного использования или хранения. Эстрогены, участвуя в синтезе трансферрина и ферритина, частично регулируют обмен железа, а поэтому их поступление в организм женщины с анемией совместно с солями железа обеспечивает адекватное усвоение и распределение последнего. Таким образом, эстрогены жизненно необходимы для здоровья, обеспечивают профилактику кардиоваскулярных заболеваний, остеопороза, анемий и других состояний, ухудшающих качество жизни и прогноз женщин.

Так почему же при столь очевидных преимуществах эстрогенов женщины постоянно говорят о вреде гормонов? Здесь вновь следует подчеркнуть тезис о необходимости правильной информированности наших женщин. Действительно, при неадекватном дозировании гормонов может нарушаться толерантность к глюкозе, в организме задерживаются натрий и вода, повышается содержание ренина в крови, снижается концентрация антитромбина III и, как следствие, возможно развитие ожирения, артериальной гипертонии, повышение риска тромбозов. Во всех этих случаях речь идет о гиперэстрогении, обусловленной применением гормональной контрацепции c использованием «старых» высокодозированных контрацептивов с дозой этинилэстрадиола не менее 50 мкг. Правда, следует отметить, что препараты старого поколения давно уже не производятся.

Итак, современным женщинам нужен эстроген, обладающий минимумом побочных эффектов и не приводящий к гиперэстрогении! Однако почти во всех КОК, представленных на современном фармацевтическом рынке, эстрогенным компонентом является синтетический стероид — этинил­эстрадиол (EE), обладающий рядом биологических негативных эффектов. Для повышения безопасности и переносимости КОК и для расширения возможности выбора были разработаны препараты, содержащие не синтетические, а натуральные эстрогены, в частности, эстрадиола валерат (EV).

Эстрадиола валерат снабжает женский организм эстрогенами, которые аналогичны вырабатываемым женским организмом в норме (табл. 5).

Вторым компонентом в современном КОК должен являться высокоселективный метаболически нейтральный прогестаген, обладающий мощным влиянием на эндометрий и обеспечивающий надежную стабильность цикла. Диеногест (DNG) — единственный прогестаген, сочетающий свойства производных 19-нортестостерона и прогестерона. Основными предпосылками к применению диеногеста в первой противозачаточной таблетке с эстрадиолом являются:

Клайра — это первый КОК с естественным эстрогеном и прогестагеном, обладающий рядом отличительных характеристик. Данный препарат содержит в себе эстрадиола валерат и диеногест, а его динамический режим дозирования, характеризующийся снижением дозы эстрогена и повышением дозы прогестагена на протяжении 26 дней применения активных таблеток, позволяет надежно подавлять овуляцию и решать проблему недостаточного контроля цикла, наблюдавшегося на фоне ранее предложенных содержащих естественный эстроген КОК. Точность дозировки препарата подобрана с учетом минимальной эффективной дозы для каждого дня цикла, что позволяет:

Каждый 28-дневный цикл включает в себя 3 мг EV в первые дни приема, что необходимо для быстрого повышения уровня эстрадиола. За этот период происходит начальная пролиферация эндометрия и быстрый гемостаз, что имеет важное значение для стабильности цикла и быстрого завершения периода заключительного кровотечения.

Преобладание эстрогенов в начале цикла также стимулирует синтез рецепторов прогестерона в эндометрии (без эстрогенов эффект прогестагенов не­оптимальный) и обеспечивает необходимое действие диеногеста с середины цикла, таким образом, сохраняя его стабильность. На 3–7 день происходит снижение дозы эстрогена и постепенное увеличение дозы прогестагена, при этом сохраняется баланс между эстрогеном и прогестагеном, а следовательно, обеспечивается надежность контрацепции и стабильность цикла при наименьшей эффективной дозе.

Использование преобладающей дозы прогестагена в 8–24 дни необходимо для надежной контрацепции и стабильности состояния эндометрия до конца цикла (аналогично естественному циклу с преобладанием прогестагена, начиная с середины цикла). Наконец, дозировка EV 1 мг в 25–26 день цикла приводит к резкому снижению уровня прогестерона, что индуцирует кровотечение. Назначение низких доз EV предотвращает снижение уровня эстрадиола в сыворотке, что важно для стабильного уровня эстрогенов в течение всего цикла.

Таким образом, раннее преобладание эстрогена с постепенным снижением дозы (с 3 мг дo 2 мг и до 1 мг) обеспечивает начальную пролиферацию эндометрия и повышение его чувствительности к воздействию прогестагена, начиная с середины цикла.

Повышающаяся доза прогестагена (от 0 мг до 2 мг и далее до 3 мг) создает преобладание прогестагенного влияния во второй половине цикла, обеспечивая стабильность стромы эндометрия, особенно к концу цикла.

В клинических исследованиях индекс Перла при применении препарата Клайра в целом составил 0,73 [5]. В сравнительном исследовании, проведенном Ahrendt (2009), на фоне терапии препаратом Клайра не наступило ни одной беременности [6]. Таким образом, Клайра — первый пероральный контрацептивный препарат, который, обеспечивая организм 17 бета-эстрадиолом, идентичным натуральному, является высокоэффективным КОК и ассоциируется с надежным контролем цикла, хорошей переносимостью и положительным воздействием на эмоциональное и физическое самочувствие, практически не влияя на показатели обмена веществ и гемостаза. Все эти аргументы позволяют женщинам оставаться интересными, привлекательными, желанными и способными дарить мужчинам свое сладостное внимание!

Литература

А. Л. Верткин, доктор медицинских наук, профессор
М. М. Сонова, доктор медицинских наук
А. С. Скотников, кандидат медицинских наук
А. В. Носова

ГБОУ ВПО МГМСУ Минздравсоцразвития России, Москва

Источник

Гормональная контрацепция. Часть II. Механизм действия

Поделиться:

Выбрать подходящий конкретной пациентке препарат бывает очень непросто. Простого пути — посмотреть, чего не хватает, и досыпать — не существует, поэтому придется разбираться, чем и куда мы внедряемся, чтобы обеспечить не только эффективную контрацепцию, но и хорошую переносимость.

Даже неудачно подобранная гормональная контрацепция при регулярном применении обеспечит пациентке надежную, почти абсолютную защиту от нежелательной беременности, поэтому индивидуальный подбор ведется ради единственной цели — минимизировать побочные эффекты и получить неконтрацептивные преимущества.

Принцип действия и возможности КОК

Комбинированные оральные контрацептивы называют комбинированными, потому что они содержат два компонента — эстрогенный и гестагенный. Основная задача комбинации — предотвратить овуляцию и обеспечить хороший контроль цикла.

С эстрогенами в составе КОК все просто. Подавляющее большинство КОК содержат один и тот же эстрогенный компонент — ЭЭ (этинилэстрадиол). Он входит в состав контрацептивных таблеток вот уже 50 лет и обеспечивает подавление овуляции. В самом начале эры контрацепции таблетки содержали огромные дозы эстрогенов, которые удалось постепенно снизить и довести до минимальных.

Сегодня мы выделяем три группы КОК в зависимости от содержания ЭЭ:

Высокодозные КОКи ушли в историю и больше не применяются. Среднедозные препараты назначаются по строгим лечебным показаниям или в случаях, когда не удается обеспечить хороший контроль, используя меньшие дозировки эстрогенов.

Микронизированные КОК врачи традиционно рекомендуют юным девушкам. В возрасте 25+ лучше подойдут препараты с 30 мкг ЭЭ.

Не так давно на наш рынок вышло два препарата с эстрогенами, идентичными природным, — Клайра и Зоэли. Клайра содержит эстрадиола валерат, а Зоэли — эстрадиола гемигидрат. Такие препараты значительно снижают риск развития эстрогенных осложнений и побочных эффектов. «Натуральные» эстрогены особенно хороши у старшей возрастной группы пользовательниц.

С гестагенным компонентом сложнее. Гестагены в составе КОК делают вид, что работают прогестероном, только вместо подготовки эндометрия к беременности контролируют его рост и трансформацию. Работают они, соединяясь с рецепторами, с которыми мог бы взаимодействовать прогестерон.

Именно от гестагенного компонета зависит — появятся прыщи или, наоборот, исчезнут, ухудшится настроение или улучшится, исчезнут боли в дни менструации или останутся, уменьшится объем менструальных кровотечений или останется прежним.

Если мы выбираем гестаген с антиандрогенной активностью (ципротерона ацетат в составе Диане-35, дроспиренон в составе Джес, диеногест в составе Жанин), то вправе рассчитывать, что у пациентки улучшится состояние кожи и волос, уйдут прыщи. Если выбираем препарат с антиминералокортикоидным эффектом (дроспиренон в составе Джес и Ярины), то надеемся, что не будет задержки жидкости, а значит, не будут появляться отеки, нагрубать молочные железы, болеть голова и беспокоить ПМС.

Некоторые гестагены, входящие в состав КОК, сохраняют андрогенную активность. С этой проблемой исследователи столкнулись еще в 1970–1980-е годы, когда женщины массово начали жаловаться на появление прыщей, жирность кожи и волос, увеличение массы тела. В мире современной контрацепции не осталось препаратов, в состав которых входят такие «жесткие» вещества. Гестоден и дезогестрел обладают остаточной андрогенной активностью, но в большинстве случаев она не имеет клинического значения.

Существуют специальные таблицы в помощь гинекологам для уточнения эффектов того или иного препарата.

Активность стероидных рецепторов отдельных прогестинов *

прогестагенная

андрогенная

антиандрогенная

антиминералкортикоидная

глюкокортикоидная

Прогестерон+—(+)+— Диеногест +++ — ++ — — Дроспиренон + — + ++ —Левоноргестрел+++———Гестоден++—(+)— МПА + + — — ++Норгестимат+++———Норэтистерон++++———Ципротерон ацетат+—+++—+++Дезогестрел++——+

Увы, для индивидуального подбора контрацептивной комбинации недостаточно просто держать табличку перед глазами. Не всегда совпадает то, что ученые получили в эксперименте, с тем, что будет происходить в организме конкретной пациентки.

Можно ли подобрать КОК «по внешности»?

Попытки систематизировать методику подбора КОК по фенотипу предпринимались и предпринимаются. Идея звучит очень заманчиво. Грудь большая и пышная — значит, эстрогенов много. Бюстом «пошла в папу» — значит, эстрогенов маловато. Вот, казалось бы, уже и решили, какой препарат назначить.

Выделены различные фенотипы у женщин — с преобладанием эстрогенного, андрогенного или прогестеронового компонента. В зависимости от того, к какому типу принадлежит пациентка, предлагают подбирать стартовую дозировку эстрогенов и оптимальный гестаген.

Возможно, это имеет какой-то смысл ( хотя серьезных доказательных данных такая точка зрения не имеет: все работы проводились на сравнительно небольших группах пациенток). Но гораздо важнее для практического врача — понимать, чтó именно содержит конкретный препарат и зачем это содержимое конкретной пациентке.

Именно поэтому у нас много врачей, предпочитающих назначать одни и те же 2-3 препарата. Они их достаточно изучили, уверены в своих знаниях и накопили приличный опыт собственных наблюдений.

Подбор препарата, исходя из индивидуальных проблем

Беседуя с пациенткой и проводя осмотр, доктор «цепляет» мелкие детали, проблемы, особенности, которые можно устранить, сгладить или нивелировать использованием конкретного препарата.

Важно понять, что речь здесь не идет о недостаточной квалификации вашего гинеколога и, конечно, никто не ставит на вас эксперименты. В любом случае врач старается как можно скорее найти оптимальный вариант контрацепции. И с большой вероятностью его поиск увенчается успехом.

Товары по теме: [product](Клайра), [product](Зоэли), [product](Ярина), [product](Джес), [product](Диане-35), [product](Жанин), [product](Марвелон), [product](Фемоден), [product](Белара), [product](Мерсилон), [product](Логест)

Источник

Диеногест эстрадиола валерат в каких таблетках содержится

ФГУ Эндокринологический научный центр Минздравсоцразвития России, Москва

Медико-генетическое отделение Московского областного НИИ акушерства и гинекологии

Влияние эстрадиола валерата и диеногеста в составе КОК на систему гемостаза (обзор литературы)

Журнал: Проблемы репродукции. 2015;21(2): 14-17

Григорян О. Р., Андреева Е. Н. Влияние эстрадиола валерата и диеногеста в составе КОК на систему гемостаза (обзор литературы). Проблемы репродукции. 2015;21(2):14-17.
Grigorian O R, Andreeva E N. The influence of oral combined oral contraceptive with estradiol valerate and dienogest on hemostatic system (a review). Russian Journal of Human Reproduction. 2015;21(2):14-17.
https://doi.org/10.17116/repro201521214-17

ФГУ Эндокринологический научный центр Минздравсоцразвития России, Москва

Эстрогены и гестагены в составе комбинированных оральных контрацептивов обладают комплексным механизмом действия на показатели гемостаза. Препарат, содержащий эстрадиола валерат и диеногест, практически не оказывает тромбофилического влияния на прокоагулянтное и тромбоцитарное звенья системы гемостаза.

ФГУ Эндокринологический научный центр Минздравсоцразвития России, Москва

Медико-генетическое отделение Московского областного НИИ акушерства и гинекологии

В процессе эволюции в организме человека и млекопитающего возникли мощные антикоагуляционная и фибринолитическая системы, препятствующие тромбообразованию и поддерживающие жидкое состояние крови, характеризующиеся непрерывным внутрисосудистым свертыванием крови даже в физиологических условиях.

Влияние комбинированных оральных контрацептивов (КОК) на состояние системы гемостаза и их роль в развитии осложнений, связанных с нарушением свертываемости крови, интенсивно изучаются в течение последних 20 лет. Согласно последним исследованиям, прием КОК приводит к сдвигам в системе гемостаза, свидетельствующим о тенденции к гиперкоагуляции, при одновременном компенсаторном усилении фибринолиза [7]. У здоровых женщин в возрасте до 40 лет при отсутствии наследственных и приобретенных факторов риска тромбообразования клинически значимого влияния на гемостаз при использовании современных низкодозированных и микродозированных КОК не происходит. Однако у женщин старшего репродуктивного возраста (40 лет и старше) на фоне приема гормональных контрацептивов выявляется тенденция к гиперкоагуляции: увеличение активности фактора VIII, снижение активности антитромбина и индекса резистентности к активированному протеину С—АРС (индекс АРС-резистентности — показатель, который отражает степень чувствительности исследуемой плазмы к активированному протеину С) [1—3, 9—11].

Современным женщинам в составе КОК необходим эстрогенный компонент, дающий минимум побочных эффектов и не приводящий к гиперэстрогении. Однако почти во всех КОК, представленных на современном фармацевтическом рынке, эстрогенным компонентом является синтетический стероид — этинилэстрадиол (ЭЭ), обладающий рядом биологических негативных свойств [19]. Для повышения безопасности и переносимости КОК и для расширения возможности выбора были разработаны препараты, содержащие не синтетические, а идентичные натуральным эстрогены, в частности, эстрадиола валерат (ЭВ).

Эстрадиола валерат — предшественник 17-β-эстрадиола. Это не натуральный, а биоидентичный гормон. Фармакологическое действие ЭВ наиболее изучено при использовании его в качестве менопаузальной гормональной терапии (МГТ) при гипоэстрогенных состояниях [4]. Его фармакокинетика и фармакодинамика не идентичны таковым для ЭЭ [8]. Биологический эффект от применения 2 мг ЭВ сопоставим с приемом 4—20 мкг ЭЭ в зависимости от органа-мишени. Однако действие 2 мг ЭВ на индукцию синтеза белка в печени (СГПГ, ангиотензиноген и параметры гемостаза) менее выражено, чем при применении 20 мг ЭЭ [6, 9, 20]. При приеме КОК показатели гемостаза могут изменяться (обычно в пределах нормы), при этом отмечаются как неблагоприятные эффекты, проявляющиеся снижением концентрации антикоагулянтных и повышением концентрации прокоагулянтных белков, так и благоприятные эффекты — повышение активности системы фибринолиза [5].

Эстрогены и гестагены в составе КОК обладают комплексным и сочетанным механизмами действия на показатели гемостаза.

В рандомизированном исследовании C. Klipping и соавт. [3] сравнивалось влияние на гемостаз ЭВ/диеногеста и ЭЭ/левоноргестрела. Результаты этого исследования показывают, что препарат, содержащий ЭВ/диеногест, имеет аналогичное или меньшее влияние на гемостаз по сравнению с монофазными КОК, содержащими ЭЭ/левоноргестрел. Прием ЭВ/диеногеста сопровождался значительно меньшим увеличением уровня D-димера (37% против 88% для ЭВ/диеногеста и ЭЭ/левоноргестрела соответственно) (см. таблицу) и менее выраженным ростом уровня протромбина и фибриногена. Индекс АРС-резистентности остался неизменным в обеих группах, в то время как средний коэффициент чувствительности АРС показал статистически значимое увеличение в группе ЭЭ/левоноргестрел. Однако, несмотря на отсутствие значимых различий между группами по большинству параметров в 3-м цикле приема препаратов, количество женщин со значениями выше референсных показателей было выше в группе ЭЭ/левоноргестрел [3].

Изменение показателей гемостазиограммы до и после лечения [3]

Влияние КОК на систему коагуляции и фибринолиза в основном зависит от эстрогенного компонента в препарате. Уменьшение влияния ЭВ/диеногеста на гемостаз, наблюдаемое в данном исследовании, вероятно, связано с заменой синтетического эстрогена на биоидентичный. ЭВ оказывает значительно меньшее влияние на печеночную индукцию синтеза белка, чем ЭЭ [4, 6, 9, 10]. Однако изменения, наблюдаемые во время приема КОК, отражают влияние не только эстрогенного, но и прогестагенного компонента. Прогестаген может повлиять на связывание тестостерона или кортизола транспортными белками, тем самым оказывая влияние на системы гемостаза и фибринолиза [11]. Диеногест связывается с сывороточным альбумином и не связывается с глобулином, связывающим половые гормоны, а также с кортикостероидсвязывающим глобулином. 10% от общей концентрации вещества в сыворотке крови находится в виде свободного стероида, тогда как около 90% неспецифически связано с альбумином [20].

Роль гестагенного компонента КОК в развитии тромботических осложнений также активно обсуждается в последнее время. Вопрос о том, влияют ли гестагены на показатели гемостаза, до сих пор остается неясным. Например, в исследовании О. Арабаджи [15] показано, что прогестагены, также как и эстрогенный компонент, входящий в состав оральных гормональных контрацептивов, влияют на систему гемостаза, а более значимыми маркерами этого процесса служит фактор Р3 (тромбоцитарный тромбопластин, который является матрицей для взаимодействия плазменных факторов гемокоагуляции, обеспечивая образование коагулоактивных комплексов) и фактор Р4 (антигепариновый фактор, высвобождению которого из тромбоцитов способствует тромбин). Ускорение внутрисосудистого свертывания крови наблюдается уже после 1-го цикла применения КОК, и после трех циклов приема чисто гестагенного контрацептива (0,075 мг дезогестрела). Показано, что синтетические прогестины (у беременных и небеременных женщин) не вызывают гипергомоцистеинемию. Дидрогестерон (20 мг/сут), применяемый в непрерывном режиме на протяжении 20 нед, не изменяет уровень гомоцистеина в крови, а дезогестрел (0,075 мг/сут) при длительном (более 6—12 мес) приеме снижает уровень гомоцистеина. КОК, содержащие 30 мкг ЭЭ, повышают уровень гомоцистеина в крови с 1-го цикла приема. Установлено, что на фоне приема КОК с гестагеном III поколения (дезогестрел) степень гипергомоцистеинемии и интенсивности изменений тромбоцитарного и коагуляционного звеньев гемостаза более выражена, чем на фоне приема комбинации ЭЭ и гестагена IV поколения (диеногеста) [15, 16].

В.И. Линников и Н.И. Бондаренко [12] в 2 исследованиях показали, что ЭВ/диеногест практически не оказывает тромбофилического влияния на прокоагулянтное и тромбоцитарное звенья системы гемостаза. В первом исследовании женщины (n=30) в возрасте 18—50 лет были рандомизированы в зависимости от применения препарата ЭВ/диеногест или трехфазного КОК, содержащего ЭЭ/левоноргестрел — в 1—6-й день цикла, 40 мкг ЭЭ/75 мкг левоноргестрела — на 7—11-й день, 30 мкг ЭЭ/125 мкг левоноргестрела — на 12—21-й день и плацебо на 22—28-й день (n=28) открытым методом. Препарат назначали в течение 10 циклов, чтобы проанализировать изменения гемостазиологических параметров. Уровень маркеров активации фрагмента протромбина Р1+2 (фрагменты протромбина) и D-димера в целом не изменился при применении ЭВ/диеногест и составил соответственно 0,5±33,0 и 0,9±39,7%; при применении КОК, содержащего ЭЭ/левоноргестрел, — соответственно 103±29,5 и 47,4± 67,9% [12]. Однако уровень этих маркеров при применении обоих препаратов зафиксирован в пределах нормы. Изменения других параметров гемостаза были незначительными и одинаковыми в обеих группах. Во втором открытом перекрестном исследовании сравнивали эффективность препарата ЭВ/диеногест и монофазного КОК, содержащего 30 мкг ЭЭ и 150 мкг левоноргестрела, в течение 4 циклов с участием 22 женщин в возрасте 19—48 лет. При применении препарата ЭВ/диеногест и КОК, содержащего ЭЭ/левоноргестрел, выявлены одинаковые абсолютные изменения уровня протромбина Р1+2 от начального до 4-го цикла — соответственно 0,1±0,1 и 0,2±0,9 мкг/мл. Однако при назначении препарата ЭЭ/диеногест значительно меньше изменился уровень D-димера, чем при применении КОК, содержащего ЭЭ/левоноргестрел, — соответственно 0,4±0,1 и 0,7±0,1 мкг/мл (р характеризуется уникальным динамическим режимом дозирования с нейтральным действием на систему гемокоагуляции/фибринолиза. При этом дозировка обоих гормональных компонентов в препарате подобрана с учетом минимальной эффективной дозы для каждого дня цикла. Каждый 28-дневный цикл включает 3 мг ЭВ в 1—2-й день; ЭВ 2 мг/диеногест 2 мг на 3—7-й день; ЭВ 2 мг/диеногест 3 мг на 8—24-й день; ЭВ 1 мг на 25—26-й день, и плацебо на 27—28-й день. Раннее преобладание эстрогена с постепенным снижением дозы (с 3 дo 2 и до 1 мг) обеспечивает начальную пролиферацию эндометрия и повышение его чувствительности к воздействию прогестагена, начиная с середины цикла. Повышающаяся доза прогестагена (от 0 до 2 и до 3 мг) создает преобладание прогестагенного влияния во второй половине цикла, обеспечивая стабильность стромы эндометрия особенно к концу цикла, а точный режим дозирования обеспечивает надежный контрацептивный эффект и хороший контроль цикла с нейтральным влиянием на систему гемокоагуляции/фибринолиза.

Источник