для каких препаратов биотрансформация в печени наиболее значима тест
Для каких препаратов биотрансформация в печени наиболее значима тест
Лекарственные препараты, применяемые при различных патологических состояниях, в организме подвергаются трансформации, и в результате этих превращений (биотрансформации) может существенно изменяться как терапевтический эффект, так и токсичность [2, 4, 5, 6, 7, 8, 9], что следует учитывать, особенно при совместном назначении лекарственных средств (ЛС)
Биотрансформация (метаболизм) – изменение химической структуры ЛС и их физико-химических свойств под действием ферментов организма с целью превращения липофильных веществ, которые легко реабсорбируются (обратно всасываются) в почечных канальцах, в гидрофильные полярные соединения, которые быстро выводятся почками (не реабсорбируются в почечных канальцах).
Биотрансформация липофильных ЛС в основном происходит под влиянием ферментов печени, локализованных в мембране эндоплазматического ретикулума гепатоцитов. Эти ферменты называются микросомальными, потому что они оказываются связанными с мелкими субклеточными фрагментами гладкого эндоплазматического ретикулума (микросомами), которые образуются при гомогенизации печёночной ткани или тканей других органов и могут быть выделены центрифугированием (осаждаются в так называемой «микросомальной» фракции). В конце 50-х годов была обнаружена универсальная гемсодержащая монооксигеназа – цитохром Р450. Авторы открытия М. Клингерберг и Д. Гарфинкель установили, что этот фермент по химической природе простетической группы может быть отнесен к цитохромам. Т. Омура и Р. Сато в 1964 г. обнаружили, что комплекс восстановленного гемопротеина с окисью углерода имеет характерный максимум при 450 нм, что и определило название фермента. В настоящее время известно более 150 различных Р450, обнаруженных в животных, растениях, грибах, бактериях. Только у строго анаэробных бактерий гемопротеин отсутствует. Прокариоты содержат растворимый Р450. Переход к эукариотическим системам сопровождается встраиванием Р450 в мембрану, как в случае дрожжей и грибов. Все цитохромы Р450 высших организмов – мембранные ферменты. Р450 играют важную роль в окислении многочисленных соединений, как эндогенных (стероиды, желчные кислоты, жирные кислоты, проста- гландины, лейкотриены, биогенные амины), так и экзогенных (лекарства, яды, продукты промышленного загрязнения, пестициды, канцерогены, мутагены и т.п.), последние называют ксенобиотиками.
В плазме крови, а также в печени, кишечнике, легких, коже, слизистых оболочках и других тканях имеются немикросомальные ферменты, локализованные в цитозоле или митохондриях. Эти ферменты могут участвовать в метаболизме гидрофильных веществ.
Различают два основных вида метаболизма ЛС: – несинтетические реакции – метаболическая трансформация (окисление, восстановление, гидролиз); – синтетические реакции – коньюгация (ацетилирование, метилирование, образование соединений с глюкуроновой кислотой, глицином и др.).
ЛС могут подвергаться или метаболической биотрансформации (при этом образуются вещества – метаболиты), или конъюгации (при этом образуются коньюгаты). Но большинство ЛС сначала метаболизируется при участии несинтетических реакций (метаболической трансформации) с образованием реакционноспособных метаболитов, которые затем вступают в реакции коньюгации. Метаболиты менее активны, чем исходные соединения, но иногда оказываются активнее (токсичнее) исходных веществ. Коньюгаты обычно малоактивны.
К метаболической трансформации относятся следующие реакции: окисление, восстановление, гидролиз.
Окисление некоторых ЛС происходит под влиянием немикросомальных ферментов, которые локализованы в цитозоле или митохондриях. Для этих ферментов характерна субстратная специфичность, например, моноаминоксидаза типа А (МАО А) метаболизирует норадреналин, адреналин, серотонин, алкогольдегидрогеназа метаболизирует этиловый спирт до ацетальдегида.
Восстановление препаратов может происходить при участии микросомальных (хлорамфеникол) и немикросомальных ферментов (хлоралгидрат, налоксон).
Гидролиз ЛС осуществляется в основном немикросомальными ферментами (эстеразами, амидазами, фосфатазами) в плазме крови и тканях. При этом вследствие присоединения воды происходит разрыв эфирных, амидных и фосфатных связей в молекулах ЛС. Гидролизу подвергаются сложные эфиры – ацетилхолин, суксаметоний (гидролизуются при участии холинэстераз), амиды (прокаинамид), ацетилсалициловая кислота.
В процессе биосинтетических реакций (конъюгация) к функциональным группировкам молекул лекарственных веществ или их метаболитов присоединяются остатки эндогенных соединений (глюкуроновой кислоты, глутатиона, глицина, сульфаты и др.) или высокополярные химические группы (ацетильные, метальные группы). Эти реакции протекают при участии ферментов (в основном, трансфераз) печени, а также ферментов других тканей (легкие, почки). Локализуются ферменты в микросомах или в цитозольной фракции.
Наиболее общей реакцией является конъюгация с глюкуроновой кислотой. Присоединение остатков глюкуроновой кислоты (образование глюкуронидов) происходит при участии микросомального отдельного фермента глюкуронилтрансферазы, обладающей низкой субстратной специфичностью, вследствие чего очень многие ЛС (а также некоторые экзогенные соединения, такие как кортикостероиды и билирубин) вступают в реакцию конъюгации с глюкуроновой кислотой. В процессе конъюгации образуются высокополярные гидрофильные соединения, которые быстро выводятся почками (многие метаболиты также подвергаются конъюгации). Конъюгаты, как правило, менее активны и более токсичны, чем исходные ЛС.
Скорость биотрансформации ЛС зависит от многих факторов. В частности биотрансформация зависит от активность ферментов, метаболизирующих ЛС, зависит от пола, возраста, состояния организма, одновременного назначения других ЛС. У мужчин активность микросомальных ферментов выше, чем у женщин, так как синтез этих ферментов стимулируется мужскими половыми гормонами. Кроме того, вещества могут накапливаться в жировой ткани, которой у женщин от природы больше. Поэтому некоторые вещества метаболизируются быстрее у мужчин, чем у женщин.
В эмбриональном периоде отсутствует большинство ферментов метаболизма ЛС, у новорожденных в первый месяц жизни активность этих ферментов снижена и достигает достаточного уровня лишь через 1–6 месяцев (поэтому некоторые препараты могут назначаться как в меньших, так и в больших дозах, например диакарб). Гематоэнцефалический барьер не функционален, поэтому все лекарственные средства практически сразу попадают в головной и спинной мозг младенца со всеми вытекающими последствиями. Поэтому в первые недели жизни не рекомендуется назначать многие препараты: хлорамфеникол (левомицетин) вследствие недостаточной активности ферментов замедлены процессы его конъюгации и проявляются токсические эффекты.
Активность ферментов печени снижается в старческом возрасте, вследствие чего уменьшается скорость метаболизма многих ЛС (лицам старше 60 лет такие препараты назначают в меньших дозах). При заболеваниях печени снижается активность микросомальных ферментов, замедляется биотрансформация некоторых ЛС и происходит усиление и удлинение их действия. У утомленных и ослабленных больных обезвреживание ЛС происходит медленнее [1, 3, 10].
Под действием некоторых ЛС (фенобарбитал, рифампицин, карбамазепин, гризеофульвин) может происходить индукция (увеличение скорости синтеза) микросомальных ферментов печени. В результате при одновременном назначении с индукторами микросомальных ферментов других препаратов (например, глюкокортикоидов, пероральных контрацептивов) повышается скорость метаболизма последних и снижается их действие. В некоторых случаях может увеличиваться скорость метаболизма самого индуктора, вследствие чего уменьшаются его фармакологические эффекты (карбамазепин).
Некоторые ЛС (циметидин, хлорамфеникол, кетоконазол, этанол) снижают активность метаболизирующих ферментов. Например, циметидин является ингибитором микросомального окисления и, замедляя метаболизм варфарина, может усилить его антикоагулянтный эффект и спровоцировать кровотечение. Известны вещества (фуранокумарины), содержащиеся в грейпфрутовом соке, которые угнетают метаболизм таких препаратов как: циклоспорин, мидазолам, алпразолам чем усиливают их действие. При одновременном применении ЛС с индукторами или ингибиторами метаболизма необходимо корректировать назначаемые дозы этих веществ.
Скорость метаболизма некоторых ЛС определяется генетическими факторами. Появился раздел фармакологии – фармакогенетика, одной из задач которого является изучение патологии ферментов лекарственного метаболизма. Изменение активности ферментов часто является следствием мутации гена, контролирующего синтез данного фермента. Нарушение структуры и функции фермента называют энзимопатией (ферментопатией). При энзимопатиях активность фермента может быть повышена, и в этом случае процесс метаболизма ЛС ускоряется и их действие снижается. И наоборот, активность ферментов может быть снижена, вследствие чего разрушение ЛС будет происходить медленнее и действие их будет усиливаться вплоть до появления токсических эффектов.
Для каких препаратов биотрансформация в печени наиболее значима тест
В последние годы наблюдается четкая тенденция к росту числа лекарственных поражений вследствие растущей экспансии фармацевтического рынка. Так, в Японии за 30-летний период констатирован 11-кратный рост лекарственной гепатотоксичности (Широкова Е.Н., 2012). 
Причиной развития острых лекарственных поражений печени (ЛПП) могут являться >1200 лекарственных средств, ≈200 из которых — потенциально гепатотоксичные препараты. По данным фармакоэпидемиологических исследований, ЛПП наиболее часто развиваются на фоне применения нестероидных противовоспалительных средств (НПВП), антимикробных препаратов и лекарств, воздействующих на центральную нервную систему (ЦНС), что обусловлено не только их потенциальной гепатотоксичностью, но и широким применением (Marschall H.U. et al., 2007; Байкова И.Е., Никитин И.Г., 2009; Bell L.N., Chalasani N., 2009; Широкова Е.Н., 2012). 40% всех случаев острых гепатитов у пациентов в возрасте >40 лет и 13–25% случаев развития фульминантной печеночной недостаточности (ФПН) обусловлены лекарственной гепатотоксичностью (Буеверов А.О., 2009; Шуба Н.М., Воронова Т.Д., 2009; Звягинцева Т.Д. Чернобай А.И., 2011б; Leitner J.M. et al., 2010).
Лекарственные гепатиты осложняют проводимую фармакотерапию в 1–28% случаев и в 12–25% случаев способствуют развитию цирроза печени и печеночной недостаточности.
К наиболее распространенным гепатотоксическим препаратам относят парацетамол с дозозависимой гепатотоксичностью (в терапевтических дозах препарат безопасен, при превышении суточной дозы 4 г — высока вероятность развития ФПН), НПВП, эстрогены, анаболические стероиды, антибиотики, противотуберкулезные, противоопухолевые препараты, цитостатики, фитопрепараты. По данным официальной статистики США, парацетамол вызывает 50% случаев ФПН (Буеверов А.О., 2009).
Бессимптомное повышение трансаминаз печени (АлАТ и АсАТ), обычно в 2–5 раз выше верхней границы нормы, реже — в >50 раз, отмечается у 1–5% больных, регулярно принимающих НПВП. Чаще всего НПВП-гепатопатия проявляется выраженным цитолитическим синдромом, синдромом холестаза, острой печеночной недостаточностью (при высоких концентрациях препарата и длительном применении на фоне снижения активности ферментных систем гепатоцита, регулирующих их биотрансформацию).
НПВП способствуют задержке жидкости и развитию нарушений функции печени за счет подавления синтеза простагландинов.
Основными патогенетическими механизмами развития НПВП гепатопатий являются:
• поражение митохондрий гепатоцитов вследствие блокады ферментных систем цикла Кребса и разобщения окислительного фосфорилирования, что приводит к энергетическому голоду клеток и накоплению недоокисленных продуктов метаболизма. При этом запускается универсальный патофизиологический механизм повреждения, связанный с синтезом активных форм кислорода, свободных радикалов и продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ) — оксидативный стресс (Galati G. et al., 2002);
• блокада фосфодиэстеразы IV, что приводит к повышению внутриклеточной концентрации циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) и способствует изменению активности ферментов гепатоцитов, ответственных за биотрансформацию молекул лекарственного препарата, и тем самым приводит к накоплению токсичных метаболитов НПВП;
• нарушение экскреции желчи вследствие образования комплексов с желчными кислотами и энтеропеченочной рециркуляции НПВП, что приводит к прогрессирующему накоплению реактивных лекарственных метаболитов в гепатоцитах и индукции холестаза;
• иммунологические нарушения, связанные с развитием локальных аллергических реакций (по типу гиперчувствительности). Роль гаптенов могут выполнять комплексы токсичных метаболитов НПВП и структурных белков гепатоцитов;
• роль НПВП-энтеропатии: НПВП оказывают негативное влияние на эпителиальные клетки тонкого кишечника, повышая их проницаемость и способствуя бактериальной контаминации тонкого кишечника, вызывающей вторичное локальное воспаление. Цитокины (в частности фактор некроза опухоли (ФНО)-α), вырабатываемые клетками, участвующими в воспалительном ответе, поступают гематогенным путем в печень и могут способствовать повреждению гепатоцитов;
• гипоальбуминемия, поскольку НПВП в норме почти полностью связываются с альбуминами, а повышение их свободной фракции может повышать токсичность препаратов.
Данная патология наиболее часто развивается на фоне приема сулиндака, диклофенака и нимесулида (по некоторым данным, ибупрофена) и реже при применении целекоксиба и мелоксикама. Наибольшее число гепатотоксических реакций, возникающих на фоне приема НПВП, в настоящее время связано с приемом диклофенака натрия (Boelsterli U.А., 2002; Буеверов А.О., 2009; Шуба Н.М., Воронова Т.Д., 2009; Bell L.N., Chalasani N., 2009).
Диклофенак обычно вызывает смешанный цитолитически-холестатический гепатит в большинстве случаев в течение первых 3 мес лечения, в связи с чем эксперты Управления по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (Food Drug Admini¬stration — FDA) рекомендуют проводить исследование печеночных ферментов через 2–3 мес после начала терапии.
В 1995 г. экспертами FDA были представлены данные анализа 180 случаев проявления гепатотоксичности диклофенака. Большинство больных — женщины пожилого возраста, у которых наиболее часто (в 68% случаев) поражение печени носило гепатоцеллюлярный характер. При этом отмечалась достаточно четкая зависимость между длительностью терапии НПВП и развитием гепатотоксических реакций (Шуба Н.М., Воронова Т.Д., 2009; Bell L.N., Chalasani N., 2009).
Сулиндак обусловливает развитие НПВП-гепатопатии в 25% случаев, развивающейся преимущественно у женщин пожилого возраста и имеющей черты холестатического или цитолитически-холестатического гепатита.
В обзоре, проведенном A. Rostom и соавторами (2005), по материалам 67 статей и 65 исследований различного уровня доказательности из базы данных FDA, показано, что в лечении пациентов с остеоартритом или ревматоидным артритом повышение показателей аминотрансфераз в >3 раза от исходных отмечали при применении диклофенака и рофекоксиба в сравнении с плацебо и другими НПВП (напроксен, ибупрофен, целекоксиб, вальдекоксиб и мелоксикам).
Клинически значимую частоту отказов от препарата вследствие гепатотоксических реакций наблюдали лишь у пациентов, принимавших диклофенак (2,17%), в то время как для остальных препаратов она была сопоставима с плацебо (Rostom A. et al., 2005).
Практически любой препарат группы НПВП, включая представителей нового класса — ингибиторов циклооксигеназы-2, может стать причиной поражения печени и развитии НПВП-гепатопатии.
Международные критерии оценки ЛПП, выработанные на консенсусной конференции, предлагают оценивать следующие параметры (Teoh N.C., Farrell G.C., 2003):
1. Временной интервал между применением препарата и развитием гепатотоксической реакции:
• предположительный — 5–90 дней;
• совместимый — 90 дней.
2. Течение реакции после отмены препарата:
• очень предположительное — снижение уровня печеночных ферментов на 50% превышающего верхнюю границу нормы в течение 8 дней;
• предположительное — снижение уровня печеночных ферментов на 50% в течение 30 дней для гепатоцеллюлярного и 180 дней — для холестатического поражения.
3. Исключение альтернативной причины развития реакции путем тщательного клинико-лабораторного обследования пациента, в том числе проведение биопсии печени.
4. Положительный ответ на повторное введение препарата (по крайней мере повышение уровня ферментов в 2 раза), когда оно допустимо.
Реакцию расценивают как «связанную с препаратом» в случае, если она соответствует трем первым критериям или двум из первых трех и четвертому критерию.
Поражение печени, развивающееся на фоне приема НПВП, не имеет особенностей и не отличается по течению и симп¬томам от поражений печени, развивающихся при применении других лекарственных средств, и протекает по типу метаболической или иммунологической идиосинкразии, то есть связано с индивидуальной чувствительностью конкретного организма, которую невозможно прогнозировать.
В клинической практике диагноз лекарственного поражения печени верифицируется неоправданно редко. Это обусловлено нередко сокрытием побочных эффектов препарата врачами и недооценкой практикующими врачами клинической значимости проявлений побочного действия препарата. Кроме того, это обусловлено недостаточной осведомленностью врачей-клиницистов о спектре ЛПП.
Спектр гепатотоксического действия лекарственных средств характеризуется выраженной вариабельностью: от субклинических форм до фульминантного гепатита (ФГ). ЛПП составляют 12% всех случаев ФГ — например парацетамол, который является причиной развития ФГ почти в половине случаев (Bhogaraju A. et al., 1999; Звягинцева Т.Д., Чернобай А.И., 2011б).
К наиболее тяжелым ЛПП относят ФПН, требующую в большинстве случаев трансплантацию органа или приводящую к летальному исходу. Развитие тяжелых нежелательных реакций описано при применении >40 лекарственных препаратов, в том числе макролидов — кларитромицина и азитромицина (Байкова И.Е., Никитин И.Г., 2009; Буеверов А.О., 2009; Полунина Т.Е., 2013).
Печень является важнейшим органом метаболизма лекарственных препаратов, в первую очередь при их пероральном приеме. Степень печеночной экскреции лекарств зависит от печеночного кровотока и активности метаболитов лекарственных энзимов.
Метаболизм лекарств в печени осуществляется в три фазы:
• 1-я фаза печеночной биотрансформации — создание полярных групп за счет гидроксилирования (окислительных реакций). Метаболиты биологически более активны, чем сами лекарства. При этом образуются гепатотоксичные дериваты, играющие роль в патогенезе ЛПП с участием ферментов цитохрома Р450, количество которого увеличивается при приеме лекарств и уменьшается при заболеваниях печени. Образование токсических производных характерно для лекарств, метаболизируемых при участии цито¬хрома семейства Р450.
• 2-я фаза печеночной биотрансформации включает конъюгацию (связывание) метаболитов ЛП первой фазы с глутатионом, сульфатом, глюкуронидом с формированием нетоксичных гидрофильных соединений;
• 3-я фаза— активный транспорт конъюгированных лекарственных метаболитов и их выделение с желчью и мочой.
При наличии генетической предрасположенности, представленной различными мутациями, под воздействием токсичных лекарственных метаболитов проявляются нарушения работы переносчиков множественной лекарственной резистентности (MRP2, MRP3, MDR1). При повреждении этих лекарственных транспортеров происходит накопление токсических лекарственных элементов, желчных кислот в гепатоците, что приводит к дальнейшему апоптозу клетки и повреждению печени (Широкова Е.Н., 2012).
Выделяют два типа лекарственных реакций в ответ на прием лекарственного препарата. Тип А — реакции дозозависимые, прогнозируемые, определяются временем и длительностью применения препарата, характеризуются прямым повреждающим действием. В качестве примера можно привести воздействие суррогатов алкоголя или парацетамола (фак¬тически единственного препарата с описанным токсическим дозозависимым эффектом).
Второй тип реакции — тип В — дозонезависимые реакции, непрогнозируемые. Их разделяют на аллергические реакции, иммуноаллергические и реакции, протекающие по типу идиосинкразии.
Развитие печеночной идиосинкразии обусловлено такими патологическими реакциями, как метаболическая идиосинкразия, когда метаболизм или распределение препарата способствуют его накоп¬лению или формированию токсических метаболитов — лекарственные средства нарушают регуляцию АТФ-зависимых транспортеров, активно выводящих метаболиты из клеток печени, особенно через канальциевую мембрану, нарушают цитоскелетную основу клеточного транспорта, сигнальные рецепторы и межклеточные связи).
Иммуноаллергическая реакция при повреждении печени в ответ на лекарственный препарат соответствует классической реакции гиперчувствительности, поскольку повторный прием препарата способствует развитию чрезмерных тканевых или сис¬темных воспалительных реакций (печень выступает в качестве мишени, а препарат вызывает нарушение иммунорегуляции, например — хронический гепатит с гипергаммаглобулинемией и появление аутоантител — при применении нитрофурантоина, миноциклина или диклофенака).
Второй тип реакций (тип В) наиболее часто отмечается в практике терапевта, не зависит от принятой дозы, развивается лишь у немногих лиц, особенно чувствительных к данному препарату. Наиболее часто лекарственный гепатит обусловлен приемом ингибиторов моноаминооксидазы (МАО), парааминосалициловой кислоты (ПАСК), производных изоникотиновой кислоты, рифампицина, производных фенотиазина, парацетамола, азатиоприна, контрацептивных препаратов, анаболических стероидов, транквилизаторов.
Лекарства могут выступать в качестве гепатотоксинов опосредованного действия. Среди гепатотоксинов выделяют цитотоксические, холестатические и канцерогенные агенты (Байкова И.Е., Никитин И.Г., 2009; Трахтенберг І.М. та співавт., 2011; Полунина Т.Е., 2013).
К цитотоксическим веществам относят некоторые антибактериальные препараты (в том числе и противотуберкулезные), цитостатики, НПВП, антиаритмики и другие; к холестатическим — анаболические стероиды, пероральные контрацептивы, противосудорожные препараты, антидепрессанты, литохолевую кислоту. Эти вещества способствуют развитию поражения печени посредством избирательного нарушения секреции в желчные канальцы. У больных с внутрипеченочным холестазом клиренс препаратов, выделяемых с желчью, снижается.
Во второй группе гепатотоксинов выделяют вещества, которые способствуют развитию поражения печени вследствие развития аллергических реакций по типу гиперчувствительности (с развитием гранулематозного поражения печени) с наличием очагов эозинофилии, лихорадки, сыпи, повышения количества эозинофилов крови. Гепатотоксины также могут вызывать ЛПП за счет токсических метаболитов лекарственных препаратов при снижении активности глутатионовой системы гепатоцита, активности цитохрома Р450, оксидазной активности микросомальной фракции гепатоцитов. При этом нарушаются детоксическая, белковосинтетическая функции печени, повреждаются клеточные и субклеточные мембраны вследствие снижения их резистентности на фоне истощения антиоксидантной системы, прежде всего глутатионзависимого звена. Токсические метаболиты лекарств могут выступать также в роли гаптенов и полугаптенов, связывающихся со специфическими молекулами мембран клеток, в результате чего образуются антигены, тропные к гепатоцитам. Последние разрушаются с образованием аутоантигенов, на которые образуются антитела к собственным гепатоцитам, что обусловливает аутоиммунный характер поражения печени.
Факторы риска развития лекарственной гепатотоксичности включают:
• Токсический потенциал лекарства, — при срыве тех или иных метаболических процессов нарабатываются токсические реактивные метаболиты, митохондриальные эффекты с истощением детоксицирующих молекул (глутатиона).
• Прерывистое и повторное назначение лекарственных средств (в сравнении с непрерывным курсом лечения).
• Доза препарата, а также продолжительность приема лекарственного средства, концентрация препарата в сыворотке крови.
• Препараты преимущественно печеночного метаболизма (например взаимодействие ингибиторов протонной помпы (ИПП) и клопидогреля: биоактивация клопидогреля происходит с участием цитохрома CYP 2C19, прием ИПП, метаболизируемых этим цито¬хромом, может снижать активацию и антиагрегантный эффект клопидогреля).
• Полиморбидность.
• Полипрагмазия: при приеме одновременно >15 лекарственных препаратов риск любого побочного действия лекарств >40%.
• Возраст: ЛПП наиболее часто развиваются у детей в возрасте 40 лет, когда возрастает восприимчивость к гепатотоксическому действию лекарств, что связано с возрастным уменьшением объема печени и интенсивности печеночного кровотока. Люди молодого возраста более чувствительны к ацетилсалициловой кислоте и вальпроевой кислоте, люди пожилого возраста — к изониазиду, парацетамолу.
• Пол: женщины в большей степени, в 2–3 раза чаще (в 70% случаев) предрасположены к развитию лекарственного гепатита, чем мужчины, вероятно, вследствие меньшей массы тела и более высокой предрасположенности к поражениям печени аутоиммунного генеза (аутоиммунному или алкогольному гепатиту). Лекарственный гепатит после применения нитрофурантоина, сульфонамидов, диклофенака, миноциклина, троглитазона, галотана чаще развивается у женщин, а поражения сосудов печени и холестатические реакции чаще отмечаются у мужчин после применения амоксициллина и клавулановой кислоты (Байкова И.Е., Никитин И.Г., 2009; Leitner J.M. et al., 2010). Одинаковое половое распределение наблюдается при медикаментозных холестатических реакциях.
• Генетические факторы: имеются данные о стойкой связи некоторых форм ЛПП с определенными классами человеческого лейкоцитарного антигена (HLA), например при холестатических реакциях на амоксициллин с клавулановой кислотой, тиопронин и др. Генетические дефекты, предрасполагающие к развитию лекарственных гепатитов при применении препаратов: дефицит цитохрома Р450 D6 (СYР2 D6), дефицит цитохрома Р450 2С19 (СYР 2С19) — при применении натрия фенобарбитала, дефицит сульфоксидации — при применении фенотиазинов, дефицит глутатионсинтетазы (Байкова И.Е., Никитин И.Г., 2009; Звягинцева Т.Д., Чернобай А.И., 2011а).
• Предшествующий анамнез: риск развития ЛПП повышен у лиц, имеющих указания в анамнезе на побочные реакции от применения данного препарата или его аналога.
• Алкоголь: хроническое злоупотребление алкоголем способствует развитию гепатотоксических реакций при применении лекарственных препаратов в более низких дозах, а также повышает степень тяжести ЛПП, вызванного, например, применением парацетамола, изониазида или никотинамида.
• Трофологический статус: у пациентов, страдающих ожирением, повышен риск развития гепатита при применении галотана, а использование метотрексата или тамоксифена является независимым фактором риска развития неалкогольного стеатогепатита и фиброза печени. В то же время голодание предрасполагает к развитию гепатотоксичности при приеме парацетамола и изониазида.
• Фоновое заболевание печени: наличие любого острого или хронического заболевания печени является фактором риска развития ЛПП. Часто развитие ЛПП остается нераспознанным и трактуется как обострение или декомпенсация основного заболевания, что связано с объективными трудностями в диагностике данного состояния.
• Способ введения лекарственных препаратов (например гепатотоксичность тетрациклина проявляется преимущественно при его парентеральном введении).
Клинический спектр гепатотоксического действия лекарств характеризуется вариабельностью: от субклинических форм, которые могут подвергаться спонтанной редукции даже в случае продолжения приема препарата, не сопровождающегося клинической симптоматикой и незначительного повышения уровня аминотрансфераз, до холестаза, молниеносного гепатита, острой печеночной недостаточности или развития более редких синдромов, таких как обструкция синусоидов или печеночных вен, узловая регенераторная гиперплазия печени, фиброз, цирроз. ЛПП могут напоминать почти все существующие заболевания печени (Ключарева А.А., 2007; Буеверов А.О., 2009; Звягинцева Т.Д. Чернобай А.И., 2011а; Трахтенберг І.М. та спів¬авт., 2011; Широкова Е.Н., 2012; Харченко Н.В. и соавт., 2013).
В клинической практике выделяют три основных типа ЛПП, различаемых преимущественно на основе данных лабораторно-инструментальных исследований: гепатоцеллюлярный, холестатический и смешанный.
Заболевание может начинаться как остро, так и постепенно, протекать в желтушной и безжелтушной формах, претерпевать спонтанное обратное развитие или прогрессировать с исходом в фиброз и цирроз печени.
ЛПП гепатоцеллюлярного типа, особенно дистрофическое, отличается относительно доброкачественным течением (подобным таковому при неосложненном алкогольном стеатогепатите), и выздоровление может наступить в течение 1–2 нед.
Значительно менее благоприятным течением отличается холестатическая форма ЛПП, развивающаяся вследствие применения хлорпромазина. Летальность при ЛПП холестатического типа относительно невысока, однако болезнь имеет затяжное течение, и процесс выздоровления может затягиваться на несколько месяцев (Буеверов А.О., 2009; Звягинцева Т.Д. Чернобай А.И., 2011а).
В клинической картине лекарственного гепатита отмечается отсутствие каких-либо специфических данных, которые могли бы служить клиническими маркерами лекарственной этиологии заболевания.
Повреждения печени, связанные с лекарствами, обычно проявляются бессимп¬томным повышением уровня печеночных ферментов, то есть протекают субклинически, являясь «биохимической находкой» (безжелтушный вариант течения лекарственного гепатита).
Дальнейшее применение препаратов, вызвавших безжелтушный острый лекарственный гепатит, может привести к развитию тяжелого лекарственного гепатита с развитием желтухи.
В клинической картине лекарственного гепатита преобладают диспептические нарушения: тошнота, рвота, отсутствие аппетита, боль в животе, диарея, астенический и аллергический синдромы (в продромальный период), реже — абдоминально-¬болевой синдром, часто выявляют гепатомегалию, при пальпации определяют резкую болезненность в проекции печени, практически всегда — иктеричность склер и реже — кожных покровов. Повышение аминотрансферазной активности и уровня билирубина в плазме кровио находится в прямой зависимости от цитолиза и степени распространенности некроза печени.
ЛПП могут имитировать симптомы различных острых и хронических заболеваний печени, поэтому верификация диагноза может вызывать серьезные затруднения. Установление точного и своевременного диагноза в данном случае играет ведущую роль в тактике ведения пациента (Звягинцева Т.Д., Чернобай А.И., 2011; Трахтенберг І.М. та співавт., 2011).
При подозрении на ЛПП необходимо обращать внимание на изолированное повышение активности аминотрансфераз, поскольку это может свидетельствовать о развитии лекарственной патологии печени.
В качестве критерия гепатотоксичности рассматривалось повышение транс¬аминаз в пределах 2,5–4-кратного превышения нормы (Звягинцева Т.Д., Чернобай А.И., 2006). Коэффициент де Ритиса в таких случаях, как правило, 5 раз от верхней границы нормы, а индекс R (соотношение уровня аланиновой трансаминазы к уровню ЩФ) ≥5, принято говорить о гепатоцеллюлярном поражении печени.
Если уровень ЩФ повышен в >2 раза, а индекс R ≤2, это свидетельствует о холестатическом поражении печени.
Если показатели АлАТ и ЩФ повышаются в >2 раза от верхней границы нормы, а индекс R находится в диапазоне 2–5, то диагностируют смешанное поражение печени (Широкова Е.Н., 2012; Полунина Т.Е., 2013).
Холестатические поражения печени протекают дольше, то есть разрешаются медленнее, чем гепатоцеллюлярные. В то же время тяжесть гепатоцеллюлярного поражения печени выше, чем холестатического.
Для раннего выявления ЛПП полезен мониторинг функции печени в первые недели или даже месяцы лекарственной терапии (АлАТ, АсАТ, ГГТП).
Проба с отменой препарата является одним из наиболее эффективных тестов (Navarro V.J., Senior J.R., 2006; Трахтенберг І.М. та співавт., 2011; Petronijevic M., Ilic K., Suzuki A., 2011).
Биопсия печени не играет существенной роли в верификации диагноза, но может быть информативной в случае, если неинвазивные методы исследования оказываются недостаточно эффективными.
ЛПП не имеют прямых морфологических маркеров. К характерным поражениям печени относят:
• жировую дистрофию гепатоцитов; очаги колликвационного некроза вокруг центральных вен c зональным некрозом — поражением 3-й зоны ацинусов (центролобулярным, перивенулярным), что обусловлено высокой метаболической активностью этой зоны и повышенной выработкой токсических метаболитов, в частности при приеме парацетамола;
• воспалительный инфильтрат со значительным числом эозинофильных лейкоцитов;
• гранулемы, не имеющие специфического строения;
• поражение желчных ходов с развитием дистрофических изменений их эпителия;
• холестаз в перипортальных отделах долек;
• перестройку структуры печени с образованием ложных долек преимущественно монолобулярного типа, разделенных фиброзными септами (Звягинцева Т.Д., Чернобай А.И., 2011б; Широкова Е.Н., 2012).
Вследствие прямой гепатотоксичности происходит развитие некроза, стеатоза и холестаза. При идиосинкратических реакциях чаще определяется холестаз и некроз, или некроз и стеатоз (Трахтенберг І.М. та співавт., 2011; Mengoli M. et al., 2011; Широкова Е.Н., 2012).
Воздействие медикаментов, в частности гормональных препаратов, считают главной причиной развития пелиоза печени и токсического расширения синусоидов.
При применении препаратов, спо¬собствующих развитию гепатонекроза и острой печеночной недостаточности, с целью контроля безопасности терапии у пациентов следует периодически оценивать состояние функции печени, уделяя особое внимание биохимическим изменениям — предвестникам развития ЛПП. Период наблюдения должен охватывать не только и не столько время приема препарата, но и латентный период.
При применении современных лекарственных средств, подтвердивших свою высокую терапевтическую эффективность, всегда существует вероятность развития осложнений лекарственной терапии. При выборе препарата врачу следует оценивать возможное соотношение пользы/риска для пациента.
Рекомендуется применение гепатопротекторов на фоне длительной массивной лекарственной терапии. Перед назначением сильнодействующих потенциально гепатотоксических средств необходимо оценить функциональное состояние печени с проведением биохимических печеночных проб и определить активность манифестного биохимического синдрома — цитолиза, холестаза, мезенхимального воспаления (Байкова И.Е., Никитин И.Г., 2009; Буеверов А.О., 2009; Звягинцева Т.Д., Чернобай А.И., 2011а).
Пациентам с лекарственным гепатитом рекомендуется придерживаться диеты: дробного питания, ограничения жиров, достаточного употребления белка, углеводов, витаминов; исключить алкоголь, биологически активные добавки, фитопрепараты, продукты, содержащие генно-модифицированные организмы, жирную, жареную и острую пищу.
При назначении медикаментов с известным гепатотоксическим потенциалом рекомендуется назначение гепатопротекторов с превентивной целью, что позволяет предотвратить развитие лекарственного гепатита.
Препаратом выбора среди гепатопротекторных средств является эффективный натуральный комплексный препарат ПМ Сирин («Australian Pharmaceutical Manufacturers», Австралия), в состав которого входит расторопша пятнистая (Silybum marianum), лимонник китайский (Schizandra chinensis), артишок посевной (Cynara Scolymus), инозитол, холин, DL-метионин и таурин), который, обладая поликомпонентным эффектом, оказывает влияние на все основные звенья патогенеза при различной патологии печени, в том числе и при ЛПП (Звягинцева Т.Д., Чернобай А.И., 2006; Звягинцева Т.Д., Чернобай А.И., 2011б; Морозов Ю.А., Кучерявый Ю.А., 2011; Харченко Н.В. и соавт., 2013).
Экстракт расторопши пятнистой (силибин) обладает мембранорегенерирующими и мембраностабилизирующими свойствами (восстанавливает нарушенную при токсическом ЛПП текучесть и пластичность мембран гепатоцитов, обеспечивая структурно-метаболическую стабильность и целостность их мембран гепатоцитов органелл), антиоксидантными свойствами (тормозит реакцию ПОЛ), стимулирует биосинтез белков и фосфолипидов, повышает уровень глутатиона в печени на 50%, тем самым защищая гепатоциты от повреждающего действия свободных радикалов, блокирует транспортные системы печени по отношению к ряду токсических веществ (этанол, тетрохлоридуглевод); стимулирует синтез протеина для ускорения регенерации и образования клеток печени, обладает метаболическим, иммуномодулирующим, антифибротическим действием.
Экстракт лимонника китайского (основное действующее вещество — шизандрин) способствует повышенному накоп¬лению гликогена в печени, стимулирует регенерацию гепатоцитов, оказывает гепатопротекторный эффект, проявляет стимулирующее и тонизирующее действие на ЦНС, устраняет астенический синдром, тонизирует деятельность сердечно-сосудистой системы, при артериальной гипотензии повышает артериальное давление.
Экстракт артишока посевного стимулирует выделение желчи, снижает уровень холестерина в крови, стимулирует регенерацию гепатоцитов, оказывает антихолестатическое и гиполипидемическое действие; обладает выраженными дезинтоксикационными свойствами, нормализует липидный, белковый, азотистый и углеводный обмены, улучшает функцию почек и обладает диуретическим действием; оказывает выраженное гепатопротекторное действие: увеличивает отток желчи, улучшает антитоксическую функцию печени, воздействует на энзимную систему печени.
Инозит (витамин В8) способствует регуляции жирового и белкового обменов, нормализует уровень холестерина в крови, оказывает мембранопротекторное, липотропное, антидепрессантное, антисклеротическое действие, восстанавливает структуру нервных клеток.
Холина битартрат способствует эмульгации холестерина и его импрегнации в стенки сосудов, способствует снижению содержания жира в печени, оказывает антианемическое, мембранопротекторное, метаболическое действие, предупреждает образование желчных конкрементов.
DL-метионин: оказывает антиоксидантное действие; снижает содержание жира в печени; способствует синтезу холина и стимулирует образование фосфолипидов из жиров; участвует в синтезе адреналина, креатина и других биологически важных соединений; активирует действие витаминов и гормонов (В12, аскорбиновой, фолиевой кислот), ферментов.
Таурин: участвует в метаболических процессах углеводного, белкового обменов; обладает мембраностабилизирующим действием за счет ингибирования процессов ПОЛ; участвует в конъюгации желчных кислот, образует таурохолаты, способствует более эффективному удалению холестерина с желчью; оказывает гиполипидемическое действие; улучшает энергетические процессы в гепатоците; оказывает антитоксическое действие.
Все вышеперечисленные фармакотерапевтические эффекты препарата ПМ Сирин (гепатопротекторный, антиоксидантный, мембраностабилизирующий, антитоксический, антифибротический, метаболизирующий, липотропный, иммуномодулирующий, антихолестеринемический) подтверждают эффективность широкого терапевтического и патогенетического действия препарата при заболеваниях печени различной этиологии.
Объект и методы исследования
В исследовании изучали клиническую эффективность препарата ПМ Сирин у больных с ЛПП.
Критерии включения больных: пациенты с ЛПП, обусловленным применением НПВП (диклофенак натрия) при коморбидной патологии, умеренная степень цитолиза, иммуновоспалительного синдрома, холестаза.
Критерии исключения: наличие маркеров активной фазы репликации (НСV РНК, НВV ДНК, НDV РНК), наличие аутоиммунных маркеров, употребление алкоголя, прием биоактивных добавок и лекарственных трав.
Под наблюдением находились 15 больных с ЛПП, обусловленным приемом НПВП (диклофенак натрия), из них 7 мужчин и 8 женщин в возрасте 28–59 лет. Терапию при болевом синдроме у пациентов с коморбидной патологией, включавшей заболевания опорно-двигательного аппарата и органов пищеварения, проводили с применением диклофенака натрия в виде внутримышечных инъекций по 3 мл внутримышечно 1–2 раза в сутки в течение 5 дней с дальнейшим пероральным приемом по 50 мг 3 раза в сутки в среднем 10–12 дней.
Основные клинические проявления НПВП-гепатопатии у участников исследования — астенический синдром у 86,6% пациентов, диспептический (горечь, тошнота, вздутие живота) — у 73,3%, желтушность склер и кожных покровов наблюдали у 8 (53,3%) больных, ощущение тяжести и распирания в правом подреберье — у 40% больных, гиперферментемию — у 93,3% больных, что соответствовало синдрому цитолиза умеренной активности.
При проведении ультразвукового исследования (УЗИ) у 86,7% пациентов отмечали повышенную эхогенность печени и умеренную гепатомегалию.
Все больные на фоне диеты № 5 и дез¬интоксикационной терапии (с применением реосорбилакта, энтеросорбентов) получали препарат ПМ Сирин по 2 таблетки 3 раза в сутки в течение 1 мес, затем по 1 таблетке 3 раза в сутки в течение 1 мес на амбулаторном этапе.
Диагноз верифицирован с помощью анамнестических, клинико-лабораторных, серологических, УЗ-методов исследования, данных фиброгастродуоденоскопии, показателей оксидантного статуса.
Критерии эффективности лечения: динамика клинических проявлений, динамика биохимических, УЗ-методов исследования, динамика показателей ПОЛ и антиоксидантной защиты организма (АОЗ).
Результаты и их обсуждение
У всех участников на фоне проведенного лечения в гастроэнтерологическом отделении стационарного учреждения наблюдали позитивную динамику, проявившуюся устранением (у 66,7% больных) и уменьшением выраженности (у 33,3% больных) астеноневротического, интоксикационного синдромов, а также болевого (53,3%), диспептического (60%) синдромов уже к концу 1-й недели.
В биохимических показателях отмечалось достоверное снижение уровня повышенных печеночных трансаминаз (АлАТ — в 2,1 раза, АсАТ — в 1,8 раза) в плазме крови, в большей степени отмечали снижение ГГТП — в 2,3 раза (р
Таблица 1. Динамика биохимических показателей крови у больных токсическим гепатитом до и после лечения препаратом Сирин