Направительный диагноз что это
СИСТЕМНЫЙ АМИЛОИДОЗ: диагноз, дифференциальный диагноз, лечение
«Амилоидоз» — термин, объединяющий группу заболеваний, которые отличаются большим разнообразием клинических проявлений и характеризуются внеклеточным отложением нерастворимых патологических фибриллярных белков в органах и тканях. Впервые эта патология бы
«Амилоидоз» — термин, объединяющий группу заболеваний, которые отличаются большим разнообразием клинических проявлений и характеризуются внеклеточным отложением нерастворимых патологических фибриллярных белков в органах и тканях. Впервые эта патология была описана в XVII в. Боне — саговая селезенка у больного с абсцессом печени. В середине XIX в. Вирхов применил ботанический термин «амилоид» (от греч. amylon — крахмал) для описания внеклеточного материала, обнаруженного в печени при аутопсии, так как полагал, что он близок по структуре к крахмалу. Впоследствии была установлена белковая природа отложений, однако термин «амилоид» сохранился до настоящего времени.
В 20-е гг. XX столетия Бенхольд предложил окрашивать амилоид конго-красным, затем был обнаружен эффект двойного лучепреломления в поляризованном свете — изменение кирпично-красной окраски на яблочно-зеленую. В 1959 г. Коген и Калкинс с помощью электронной микроскопии установили фибриллярную структуру амилоида.
Эволюцию претерпели и клинические представления об амилоидозе: Рокитанский в 1842 г. установил связь «сальной болезни» с туберкулезом, сифилисом, риккетсиозами; Уилкс в 1856 г. описал «жирные органы» у больного, не имевшего никаких сопутствующих заболеваний; Аткинсон в 1937 г. обнаружил амилоидоз у пациентов с миеломной болезнью. Выделены были старческие (Сойка, 1876) и наследственные (Андраде, 1952) формы заболевания, амилоидоз разделяли на генетический, первичный и вторичный, и, наконец, в 1993 г. была принята классификация ВОЗ, построенная на специфичности основного фибриллярного белка амилоида.
В нашей стране большой вклад в развитие представлений об амилоидозе внесли Е. М. Тареев, И. Е. Тареева, В. В. Серов. Огромная роль в изучении первичного и генетических вариантов амилоидоза и периодической болезни принадлежит О. М. Виноградовой, чьи монографии, изданные в 1973 и 1980 гг., не утратили своей актуальности и в наши дни.
В настоящее время амилоидоз принято клинически разделять на системные и локальные формы. Среди системных форм, в зависимости от состава фибриллярных отложений, выделяют четыре типа (табл. 1).
К локальным формам амилоидоза в настоящее время относят болезнь Альцгеймера (A-бета, фибриллы состоят из β-протеина, откладывающегося в головном мозге), амилоидоз островков поджелудочной железы, возможно, имеющий патогенетическую связь с диабетом 2 типа, амилоидоз, возникающий в эндокринных опухолях, амилоидные опухоли кожи, назофарингеальной области, мочевого пузыря и другие редкие виды.
AL-амилоидоз
Развитие AL-амилоидоза возможно при миеломной болезни, болезни Вальденстрема, В-клеточных лимфомах, и оно может быть идиопатическим при первичном амилоидозе. Все эти варианты объединены общим патогенезом, первичный амилоидоз представляет наибольшую трудность для распознавания в связи с отсутствием явных признаков гематологического заболевания, поэтому именно на данной форме стоит остановиться подробно.
При первичном амилоидозе, доброкачественной плазмоклеточной дискразии, родственной множественной миеломе, аномальные клоны плазматических клеток костного мозга продуцируют амилоидогенные иммуноглобулины. Некоторые аминокислоты в вариабельных участках легких цепей этих иммуноглобулинов занимают необычную позицию, что приводит к их нестабильности и обусловливает склонность к фибриллогенезу. У больных с первичным амилоидозом содержание плазматических клеток в костном мозге повышено до 5—10% (в норме их менее 4%, при миеломной болезни — более 12%), и они продуцируют определенный изотип легких цепей иммуноглобулинов, преобладающий при иммуногистохимическом окрашивании. Свободные моноклональные легкие цепи преобладающего лямбда- или (реже) каппа-изотипа определяются в крови и в моче, но содержание их ниже, чем при миеломной болезни.
Клиническая картина первичного амилоидоза многообразна и определяется преимущественным вовлечением в патологический процесс тех или иных органов — сердца, почек, нервной системы, желудочно-кишечного тракта, печени и др. Первыми симптомами являются слабость и потеря веса, но на этой стадии, до появления органных симптомов, диагноз устанавливается крайне редко.
Органами-мишенями при AL-амилоидозе чаще всего становятся почки и сердце. Поражение почек проявляется нефротическим синдромом, персистирующим и при наступлении ХПН, гематурия и артериальная гипертензия не характерны.
При отложении амилоида в миокарде развиваются разнообразные нарушения ритма, прогрессирующая сердечная недостаточность, чему могут предшествовать бессимптомные изменения на ЭКГ в виде снижения вольтажа зубцов. Эхокардиографическое исследование выявляет концентрическое утолщение стенок левого и правого желудочков, уменьшение объема полостей сердца, умеренное снижение фракции выброса, диастолическую дисфункцию миокарда левого желудочка.
Часто отмечаются симптомы вовлечения нервной системы — вегетативной, в виде ортостатической гипотензии, и периферической — в виде расстройств чувствительности. В последние годы стали описывать также поражения ЦНС, хотя ранее считалось, что они не характерны для первичного амилоидоза.
Диспептические явления (ощущение переполнения, запоры, поносы) и синдром нарушенного всасывания могут быть обусловлены как поражением вегетативной нервной системы, так и амилоидозом желудочно-кишечного тракта. Очень характерна гепатомегалия, природу которой следует дифференцировать между застойными явлениями вследствие сердечной недостаточности и амилоидным поражением печени. Последнее подтверждается повышением уровня щелочной фосфатазы сыворотки крови. Селезенка поражается часто, однако спленомегалия обнаруживается не всегда и большого клинического значения не имеет.
Макроглоссия, классический признак первичного амилоидоза, отмечается у 20% пациентов, инфильтрация мягких тканей может приводить к атрофии мышц, кожи, дистрофии ногтей, алопеции и появлению опухолевидных образований — амилоидом.
Реже встречается поражение сосудов, симптомами которого являются периорбитальная пурпура — «глаза енота» и экхимозы. Могут наблюдаться кровотечения, в том числе мочепузырные, обусловленные как изменением сосудистой стенки, так и нарушением свертывающей системы, в первую очередь дефицитом X-фактора, который связывается с амилоидом. Дефицитом факторов свертывания принято объяснять и характерный для амилоидоза тромбоцитоз.
Амилоидоз легких часто обнаруживается лишь при аутопсии. Однако в некоторых случаях одышка, кровохарканье и гидроторакс могут быть обусловлены не только застойной сердечной недостаточностью и нефротическим синдромом, но и амилоидным поражением легких. Возможны отложение амилоида в альвеолах и развитие легочных амилоидом. Рентгенологически могут выявляться сетчатые и нодулярные изменения в легочной ткани.
Поражение надпочечников может привести к надпочечниковой недостаточности, нередко остающейся нераспознанной, так как гипотензия и гипонатриемия рассматриваются как симптомы сердечной недостаточности и поражения вегетативной нервной системы. У 10—20% больных может иметь место гипотиреоз как проявление поражения щитовидной железы, нередко встречается увеличение подчелюстных слюнных желез.
Диагноз первичного амилоидоза помимо указанных клинических черт, которые могут быть сходными и при вторичном амилоидозе, базируется на ряде лабораторных данных. У 85% пациентов при иммуноэлектрофорезе белков сыворотки крови и мочи выявляются моноклональные иммуноглобулины. При рутинных исследованиях те же моноклональные иммуноглобулины обнаруживаются в моче в виде белка Бенс-Джонса. Биопсия костного мозга позволяет провести дифференциальный диагноз с множественной миеломой, а также выявить умеренное повышение количества плазматических клеток и их моноклональность при иммуногистохимическом окрашивании.
Однако даже сочетания характерной клинической картины и наличия моноклональных плазмоцитов и белков еще недостаточно для подтверждения диагноза первичного амилоидоза. Решающую роль здесь играют данные биопсии. Наименее инвазивной является аспирация подкожной жировой клетчатки передней брюшной стенки, дающая 80—90% положительных результатов при AL-амилоидозе (в нашей стране этот метод пока не нашел применения). Определенное диагностическое значение имеет биопсия десны и слизистой оболочки прямой кишки, но процент положительных результатов широко варьирует, в зависимости от стадии процесса, поэтому целесообразно выполнение биопсии одного из пораженных орга-нов — почки, печени, сердца, дающее почти 100% положительных результатов при амилоидозе AL-типа.
В первую очередь биопсийный материал окрашивается конго-красным. При обнаружении конгофилии исследуемого материала необходимо его исследование в поляризованном свете, эффект двойного лучепреломления характерен только для амилоида, другие конгофильные вещества яблочно-зеленой окраски не приобретают. После этого желательно типирование амилоида. Наиболее точным является иммуногистохимический метод с использованием моноклональных антител к белкам-предшественникам амилоида. Однако в настоящее время в нашей стране он практически недоступен. Поэтому для диагностики используется окраска с помощью растворов щелочного гуанидина или перманганата калия, что позволяет, хотя и косвенно, определить тип фибриллярных отложений.
Прогноз при первичном амилоидозе хуже, чем при других формах заболевания, средняя продолжительность жизни не превышает двух лет, при наличии поражения сердца или мультисистемного поражения без лечения больные погибают в течение нескольких месяцев. Наиболее частыми причинами смерти являются сердечная и почечная недостаточность, сепсис, сосудистые осложнения и кахексия. Патогенетическое сходство с миеломной болезнью позволяет рассчитывать на торможение прогрессирования заболевания при химиотерапии, проводимой с целью подавления моноклональных плазмоцитов. Существует несколько схем лечения (табл. 2).
Применение химиотерапии в случае успеха лечения позволяет увеличить продолжительность жизни больных на срок от 10 до 18 мес. Но эффективность терапии невысока, в частности, в связи с тем, что во многих случаях прогрессирование заболевания приводит к гибели больных до завершения курса лечения, а также из-за развития цитопении, инфекционных осложнений, фатальных нарушений ритма при лечении сверхвысокими дозами дексазона. Применение высоких доз мельфолана с трансплантацией аутологичных стволовых клеток позволяет достичь ремиссии более чем в 50% случаев, однако использование этого метода ограничено тяжестью состояния, возрастом больных, функциональными нарушениями со стороны сердца и почек. Во многих случаях возможна лишь симптоматическая поддерживающая терапия.
AA-амилоидоз
Развитие AA-амилоидоза происходит при хронических воспалительных процессах, предшественниками AA-амилоида являются сывороточные острофазовые белки, α-глобулины, продуцируемые клетками разных типов, в основном нейтрофилами и фибробластами. Вторичный амилоидоз развивается при ревматоидном артрите, болезни Бехтерева, псориатическом артрите, различных опухолях, лимфогранулематозе, неспецифическом язвенном колите и болезни Крона, при периодической болезни (семейной средиземноморской лихорадке), а также при туберкулезе, остеомиелите, бронхоэктатической болезни.
Характерными клиническими особенностями АА-амилоидоза является поражение почек у большинства пациентов, а также относительно редкое поражение печени и/или селезенки (около 10%) и сердца (выявляется лишь при эхокардиографии). Макроглоссия для вторичного амилоидоза не характерна. Диагноз основан на сочетании амилоидоза почек и хронического воспалительного заболевания, подтверждением служит иммуногистохимическое окрашивание биопсийного материала, в нашей стране используются уже упомянутые выше косвенные окрасочные методы.
Прогноз во многом зависит от природы основного заболевания, при естественном течении у трети больных через 5 лет от момента выявления протеинурии развивается почечная недостаточность. При периодической болезни пятилетняя выживаемость составляет 25%.
Лечение основано на подавлении очага — источника продукции сывороточных белков-предшественников. Удаление опухолей, секвестрэктомия, резекция кишки, лечение туберкулеза, уменьшение активности ревматоидного артрита (при использовании цитостатиков) приводят к прекращению прогрессирования амилоидоза, а иногда и к обратному развитию клинических проявлений, в частности нефротического синдрома.
Применение колхицина при периодической болезни является методом выбора, эффективность его доказана, лечение предотвращает развитие амилоидоза и тормозит его прогрессирование. При других формах вторичного амилоидоза эффективность колхицина не подтверждена.
Сенильные и наследственные формы системного амилоидоза, так же как и локальные формы, встречаются редко, диализный амилоидоз хорошо известен специалистам, в общей практике с ним сталкиваться практически не приходится.
Симптоматическая терапия зависит не от типа амилоидоза, а от пораженных органов-мишеней (табл. 3).
Амилоидоз, особенно первичный, считается нечастой патологией, однако в действительности он не столько редко встречается, сколько с трудом диагностируется. Адекватная диагностика требует не только знания клиники и патогенеза данного заболевания, но и наличия определенных диагностических возможностей. Чтобы проиллюстрировать это положение, приведем собственные данные (см. таблицу 4). В нефрологическом отделении МГКБ имени С. П. Боткина в 1993—2003 гг. наблюдалось 88 больных, которым был поставлен диагноз амилоидоза.
Диагноз был подтвержден морфологически у всех больных с AL-амилоидозом, старческим и неуточненным по типу амилоидозом, и у 30 пациентов со вторичным амилоидозом — всего в 53 случаях. У 12 больных выполнялась биопсия почки, а у двоих — биопсия печени, у восьми — биопсия кишки, в 12 случаях — десны, еще в 19 случаях диагноз был подтвержден при морфологическом исследовании секционного материала.
В большинстве случаев диагноз амилоидоза был установлен впервые в результате обследования в нефрологическом отделении. Нами было проведено сопоставление среди больных с AL-амилоидозом направительного и клинического диагнозов (табл. 5).
Лишь в двух случаях из 20 (10%) направительным диагнозом был «первичный амилоидоз», причем одному из этих больных он был поставлен в клинике терапии и профзаболеваний ММА, а другому — в зарубежной клинике.
Все больные, у которых диагностировалась миеломная болезнь с развитием AL-амилоидоза, были переведены в гематологические отделения. Из 11 больных с первичным амилоидозом семь пациентов получали химиотерапию комбинацией мельфолана с преднизолоном внутрь прерывистыми курсами, четверо из них — в сочетании с диализным лечением, и еще одна больная — только диализное и симптоматическое лечение. Из числа этих больных пять человек умерли в сроки от двух недель до двух лет от начала лечения (все с почечной недостаточностью и полиорганным поражением), один больной находится на диализе, один больной был направлен на трансплантацию аутологичных стволовых клеток, и одна больная получает лечение до настоящего времени. У одного пациента химиотерапия отложена в связи с наличием длительно не рубцующейся язвы желудка, и еще двое больных отказались от лечения.
Среди больных с вторичным амилоидозом в нашем исследовании преобладали пациенты с ревматоидным артритом, на втором месте среди причин — хронический остеомиелит и псориатический артрит, остальные заболевания встречались реже (табл. 6).
Лечение ревматоидного артрита и псориатического артрита проводилось с применением цитостатиков (метатрексата, азатиоприна), хотя во многих случаях возможности терапии были ограничены из-за наличия ХПН и сопутствующей патологии. Больные с хроническим остеомиелитом были направлены в отделения гнойной хирургии. Пациенты с болезнью Бехтерева и болезнью Крона получали специфическое лечение, больные с ХНЗЛ и туберкулезом также были направлены в профильные стационары. Одна из больных с опухолью желудка была успешно оперирована, и на протяжение четырех лет наблюдения нефротический синдром постепенно регрессировал, в остальных случаях опухолей распространенность процесса позволяла проводить только симптоматическую терапию, больной с лимфогранулематозом поступил в терминальном состоянии. Смертность среди пациентов со вторичным амилоидозом составила 38% (за счет больных с далеко зашедшим поражением на момент постановки диагноза). Все больные с периодической болезнью получали терапию колхицином.
Особенности диагностики и применения современных методов лечения первичного амилоидоза можно проиллюстрировать на следующем примере: больная К., 46 лет, впервые госпитализирована в конце октября 2002 г. с жалобами на отеки на ногах, сердцебиения, аменорею. В анамнезе — простудные заболевания, аппендэктомия, два нормальных срочных родоразрешения, указаний на заболевание почек, какие-либо хронические заболевания нет. В апреле 2002 г. перенесла острую пневмонию в верхней доле правого легкого, лечилась амбулаторно, получала инъекции абактала, линкомицина. В связи с локализацией пневмонии была обследована в туберкулезном диспансере, диагноз туберкулеза исключен. В начале июня впервые появились отеки на ногах, по поводу которых не обследовалась. Отеки через короткое время самостоятельно ликвидировались, затем возобновились. Больная была госпитализирована в терапевтический стационар, при обследовании выявлена протеинурия до 1,65%, гипопротеинемия (общий белок сыворотки крови 52 г/л), артериальное давление в норме (120/80 мм рт. ст.), мочевой осадок без изменений, креатинин плазмы также в пределах нормы. Установлен диагноз «острый гломерулонефрит», проведено лечение ампициллином, курантилом, гепарином, триампуром, выполнена тонзиллэктомия. Протеинурия сохранялась, отеки постепенно нарастали, в связи с чем для дальнейшего обследования и лечения больная с диагнозом «хронический гломерулонефрит» была направлена в больницу им. С. П. Боткина.
При осмотре — кожа чистая, обычной окраски, анасарка, отеки массивные, плотные, определяется асцит, периферические лимфатические узлы не увеличены. АД 110/70 мм рт. ст., тоны сердца звучные, ясные, ритмичные, ЧСС 90 уд/мин, печень и селезенка не увеличены, диурез до 1000 мл/сут, стул регулярный, без патологических примесей. При обследовании выявлен нефротический синдром — протеинурия 3 г/л, мочевой осадок скудный, гиподиспротеинемия, гиперлипидемия (общий белок сыворотки крови 39 г/л, альбумины 12 г/л, глобулины 7-30-15-19% соответственно α1-α2-β-γ холестерин 17,8 ммоль/л, β-липопротеиды 250 ЕД), при анализе мочи на белок Бенс-Джонса — реакция отрицательная, суточная экскреция 17-КС не снижена. Клинический анализ крови и другие биохимические показатели в пределах нормы, коагулограмма — выраженная гиперфибриногенемия, повышение уровня РКФМ. Исследование иммуноглобулинов крови: Ig-A — 0,35, Ig-M — 35,7 (две нормы), Ig-G — 1,96 г/л. Рентгенография органов грудной клетки, костей черепа и таза, УЗИ брюшной полости, почек, щитовидной железы, ЭХО-КГ без патологии, УЗИ малого таза — признаки аденомиоза тела матки, ЭГДС — рефлюкс-эзофагит, хронический гастрит. При осмотре невропатологом патологии не найдено, онкологом установлена фиброзно-кистозная мастопатия.
С целью уточнения генеза нефротического синдрома под местной анестезией под УЗ-наведением выполнена тонкоигольная пункционная биопсия правой почки, осложнений не было. При исследовании биоптата в мезангии клубочков и во внегломерулярных сосудах отмечается отложение амилоида. Амилоид загружает до 25% сосудистых петель клубочков. При иммуногистохимическом исследовании специфической люминисценции не найдено. При обработке препаратов раствором щелочного гуанидина в течение 2 ч конгофилия и их свойства в поляризованном свете сохраняются, что характерно для AL-амилоидоза.
Для выяснения природы AL-амилоидоза выполнено иммунохимическое исследование крови и мочи в лаборатории «Иммунотест». Выявлена М-лямбда парапротеинемия со снижением уровня поликлональных иммуноглобулинов и парапротеинурия Бенс-Джонса лямбда-типа на фоне массивной неселективной протеинурии. Больная была консультирована гематологом, высказано предположение о наличии болезни Вальденстрема, произведена трепанобиопсия костного мозга. Заключение: в имеющихся костно-мозговых полостях видны клетки всех трех ростков нормального гемопоэза, а также лимфоидные клетки, не образующие скоплений. Диагноз болезни Вальденстрема отвергнут в связи с отсутствием лимфоидной инфильтрации костного мозга, увеличения лимфоузлов и селезенки и отсутствием субстрата опухоли.
Установлен диагноз первичного амилоидоза с поражением почек, нефротическим синдромом, сохранной почечной функцией, признаков иных органных поражений не выявлено. С января 2003 г. начата химиотерапия мельфоланом 16 мг/сут и преднизолоном 100 мг/сут, курсами по четыре дня каждые шесть недель. Проводится также симптоматическое лечение: фуросемид, верошпирон, препараты калия, фамотидин, переливания альбумина. К настоящему времени проведено пять курсов химиотерапии с хорошей переносимостью, отеки уменьшились, протеинурия снизилась до 1,8 г/л, несколько уменьшилась выраженность гиподиспротеинемии (общий белок 46 г/л, альбумины 18 г/л, α2-глобулины 20%). Функция почек остается сохранной, креатинин плазмы 1,3 мг/Дл, признаков поражения других органов и систем при контрольных динамических обследованиях не выявлено.
Данный случай наглядно иллюстрирует тот факт, что для диагностики амилоидоза необходимо морфологическое, иммунологическое и иммунохимическое обследование. Так, у нашей пациентки наиболее очевидным клиническим диагнозом был «хронический гломерулонефрит», и в отсутствии возможности выполнения биопсии почки именно этот диагноз, скорее всего, и был бы поставлен. Никаких клинических указаний на системный характер заболевания, хронический воспалительный процесс, заболевание системы крови, за исключением повышения уровня Ig-M, у больной не было. И лишь полученные при исследовании почечного биоптата данные повлекли за собой трепанобиопсию костного мозга и иммунохимическое исследование, что в совокупности позволило поставить диагноз первичного амилоидоза до появления системных повреждений. Патогенетическая терапия была начата хотя и на фоне уже развившегося нефротического синдрома, но до наступления почечной недостаточности и при загрузке лишь 25% клубочков амилоидом, что прогностически относительно благоприятно.
В заключение отметим, что амилоидоз представляет собой тяжелое заболевание с высоким уровнем летальности, которое чрезвычайно трудно диагностировать, однако своевременное и качественное обследование больных позволяет поставить диагноз в более ранние сроки, а своевременное назначение адекватной терапии, в свою очередь, дает возможность улучшить прогноз в этой группе больных.
Литература
Е. В. Захарова
Московская городская клиническая больница им. С. П. Боткина
Лечение ургентных алкоголь-ассоциированных состояний и клинических синдромов, сопряженных с употреблением этанола
«Лечение больных с неотложными состояниями, связанными с острой или хронической алкогольной интоксикацией, требует особо взвешенного подхода к выбору лекарственных препаратов» (Белоусов Ю. Б., 2002).
«Лечение больных с неотложными состояниями, связанными с острой или хронической алкогольной интоксикацией, требует особо взвешенного подхода к выбору лекарственных препаратов» (Белоусов Ю. Б., 2002). Однако в настоящее время отсутствуют как таковые стандарты ведения как терапевтических больных с алкогольной патологией, так и больных алкоголизмом, у которых развиваются неотложные соматические состояния. В доступной нам литературе мы не встретили работ, посвященных фармакоэкономическому анализу лечения неотложных состояний, связанных с употреблением алкоголя. Таким образом, целесообразность внедрения на догоспитальном (ДГЭ) и раннем госпитальном (РГЭ) этапах единой тактики диагностики и фармакотерапии неотложных состояний, связанных с употреблением алкоголя, является, несомненно, актуальным. С целью создания модели медицинской помощи соматическим больным при неотложных состояниях, связанных с употреблением алкоголя, было запланировано и проведено клиническое исследование. На первом этапе исследования был проведен ретроспективный анализ 650 медицинских карт стационарных больных, госпитализированных в многопрофильный стационар Москвы в течение одного года. В результате данного этапа работы были определены наиболее распространенные клинические синдромы, сопряженные с употреблением алкоголя терапевтическими больными: острое отравление этанолом (ООЭ) с психомоторным возбуждением (13,4%); ООЭ на фоне В12-дефицитной анемии (13,3%), ООЭ с угнетением сознания (13,2%), алкогольный абстинентный синдром (ААС) на фоне органического поражения центральной нервной системы (ЦНС) (13,0%), ААС на фоне пневмонии (11,3%), ООЭ на фоне хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) и дыхательной недостаточности (ДН) (11,3%), ООЭ на фоне длительной диуретической терапии (9,5%), ООЭ на фоне инсулинотерапии сахарного диабета (8,4%), ООЭ с алкогольным рабдомиолизом (6,6%).
По преимущественным патогенетическим механизмам танатогенеза было проведено условное разделение этих клинических синдромов на имеющие в своем исходе острую сердечно-сосудистую недостаточность, в том числе по причине прогредиентного поражения скелетной мускулатуры и миокарда, и поражение ЦНС с отеком головного мозга. Это позволило обосновать принципы профилактической лекарственной терапии препаратами магния и нейропротекторами. Критериями постановки диагнозов были:
ААС: анамнестическое указание на прием алкоголя и его депривацию, гипергидратация, гипердинамические изменения гемодинамики, вегетативные изменения. ООЭ: анамнестическое указание на прием алкоголя, наличие алкоголя в крови пациента, положительный экспресс-тест на наличие алкоголя в слюне, интоксикационный синдром. Органическое поражение ЦНС: анамнестические указания на травму головного мозга, нарушения памяти, интеллекта, воли, сопровождающие хронические расстройства личности у больного (более 2 месяцев). Алкогольный рабдомиолиз: транзиторное изолированное повышение креатинфосфокиназы (КФК), вызванное алкогольным эксцессом (анамнестические и лабораторные данные) и миопатия различной локализации (отек и болезненность мышц). Тканевой дефицит магния: некорректируемая препаратами калия гипокалиемия в сочетании с гиперкальциемией. Фасцикуляции в ответ на проведение перкуторных проб на мышцах рук и ног. Анамнестические указания на длительный алкогольный запой и голодание, длительную диуретическую терапию, стеаторею, длительную инсулинотерапию или увеличение суточной дозы инсулина. В заключение первого этапа был проведен анализ результативности диагностики и соответствия — медицинской терминологии, применяемой для формулировки диагнозов у пациентов, госпитализированных в состояниях, связанных с употреблением алкоголя, МКБ 10-го пересмотра. Для реализации данного этапа исследования в рамках работы лечебно-контрольной подкомиссии (ЛКП) было изучено 728 медицинских карт стационарных больных, госпитализированных в лечебно-профилактическое учреждение (ЛПУ) в течение последующих четырех лет, пролеченных и выписанных с улучшением.
На втором этапе было осуществлено клиническое наблюдение за 3936 пациентами, госпитализированными в ЛПУ за 6 лет, из них: мужчин — 2494 (63,4%), женщин — 1445 (36,6%). Возраст больных колебался в пределах от 35 до 80 лет. Средний возраст пациентов составил 46,4 ± 0,73 года. Все пациенты были разделены на 9 групп по принципу наиболее часто встречающихся клинических синдромов, связанных с употреблением алкоголя. Терапевтические больные, госпитализированные в ЛПУ с ООЭ и ХОБЛ с ДН, с ООЭ на фоне В12-дефицитной анемии, а также с ААС и эндогенной интоксикацией, были исключены из исследования, так как имевшаяся у них соматическая патология определяла прогноз заболевания, затрудняя оценку эффективности фармакотерапии алкогольной патологии. В настоящее исследование вошли 2513 пациентов с шестью наиболее распространенными клиническими синдромами.
В 1-ю подгруппу вошло 395 пациентов, получавших лекарственную терапию регуляторным пептидом (ноотропом с выраженным нейропротективным действием) Семаксом (метионил-глутамил-гистидил-фенилаланил-пролил-глицил-пролин) (ИМГ РАН, Россия). Во 2-ю подгруппу вошло 388 пациентов, получавших лекарственную терапию препаратом метаболического действия с вазоактивным компонентом (Инстеноном) (гексобензинодигидрохлорид + этамиван + этофиллин) (Nycomed, Норвегия). В 3-ю подгруппу вошло 476 пациентов, получавших лекарственную терапию сульфатом магния (Кормагнезином) (Worwag Pharma, Германия).
Формирование подгрупп контроля осуществлялось посредством частичной рандомизации. Это стало возможным при соблюдении парности признаков единицы наблюдения (принадлежность к одной из шести клинических групп, пол, возраст), а также очередности включения пациента в основную или контрольную подгруппу — каждый второй пациент, соответствующий условиям отбора в исследование, включался в соответствующую подгруппу контроля. В подгруппу контроля 1 (Семакс) вошел 391 пациент, в подгруппу контроля 2 (Инстенон) — 384 пациента и, наконец, в подгруппу контроля 3 (Кормагнезин) — 479 пациентов. Все пациенты контрольных подгрупп получали лекарственную терапию ноотропами (20 мл 20%-го раствора пирацетама). Все больные после госпитализации в реанимационное отделение получали следующее лечение и обследование:
В исследование не включали пациентов моложе 18 и старше 80 лет, а также больных, имеющих атриовентрикулярную блокаду II–III степени или полную блокаду ножек пучка Гиса; почечную недостаточность; эпилептиформные синдромы; признаки повышения внутричерепного давления (длительная головная боль, рвота, нарушение зрения); внутримозговые кровоизлияния, острый инфаркт миокарда, острую дыхательную недостаточность, острую сердечную недостаточность, острый респираторный дистресс-синдром, печеночную недостаточность; алиментарную дистрофию, беременность, а также противопоказания к назначению препаратов магния, Семакса, Инстенона. В процессе исследования в каждой клинической подгруппе определялись среднее число дней лечения в реанимационном отделении, среднее число летальных исходов, среднее число нежелательных побочных действий лекарственной терапии и число осложнений ведущего клинического синдрома в виде развития делирия.
В результате анализа летальных исходов внутри классов заболеваний, при которых в процессе патологоанатомического исследования определялись маркеры алкоголизма, установлено, что число летальных исходов в ЛПУ составило: при болезнях органов дыхания — 59 (19,9%); сердечно-сосудистой системы — 671 (22,8%); при болезнях печени — 88 (26,3%); при психических расстройствах и расстройствах поведения — 6 из 9. Таким образом, число летальных исходов в ЛПУ за пять лет наблюдения, при которых исключительно в процессе патологоанатомического исследования выявлены маркеры алкоголизма, составило 827 (14,3%). В результате анализа заключительных клинико-анатомических диагнозов, в которых упоминалась патология, сопряженная с употреблением алкоголя, установлено, что при болезнях органов дыхания данная патология упоминалась в 18 (30,5%) случаях; при болезнях сердечно-сосудистой системы — в 112 (16,7%); при болезнях печени — в 32 (36,4%); при психических расстройствах и расстройствах поведения — в 5 из 9. Таким образом, за пять лет наблюдения число заключительных клинико-анатомических диагнозов, в которых упоминалась патология, сопряженная с употреблением алкоголя, составило в целом по ЛПУ 167 (20,2%) случаев.
В результате анализа диагнозов скорой медицинской помощи (СМП) по сопроводительным талонам в медицинских картах стационарных больных установлено, что упоминание сопряженной с употреблением алкоголя патологии составило при болезнях органов дыхания — 8 (13,6%) случаев; при болезнях органов сердечно-сосудистой системы — 63 (9,4%); при болезнях печени — 18 (20,5%); при психических расстройствах и расстройствах поведения — 3 из 9. Таким образом, за пять лет наблюдения число медицинских карт стационарных больных, имевших в направительных диагнозах СМП упоминание о состояниях, связанных с употреблением алкоголя, составило в целом по ЛПУ 92 (11,1%).
В результате анализа медицинских карт стационарных больных, имевших протоколы освидетельствования на предмет алкогольного опьянения, установлено, что при болезнях органов дыхания протоколы имелись в 2 (3,4%) случаях; при болезнях органов сердечно-сосудистой системы — в 32 (4,8%); при болезнях печени — в 7 (8,0%); при психических расстройствах и расстройствах поведения — в 0 (0%) случаев. Таким образом, за пять лет наблюдения число медицинских карт стационарных больных, имевших протоколы освидетельствования на предмет алкогольного опьянения, составило в целом по ЛПУ 41 (5,0%). В результате анализа медицинских карт стационарных больных, имевших в листах назначений отметки об исследовании крови на содержание алкоголя, установлено, что во всех 9 случаях психических расстройств и расстройств поведения исследование крови для определения алкоголя вообще не проводилось. В 88 случаях заболеваний печени исследование крови для определения алкоголя проводилось у 5,7% больных; при болезнях сердечно-сосудистой системы (всего 671 случай) — у 1,8% больных; при болезнях органов дыхания (всего 59 случаев) — в 3,4%. Таким образом, из 827 случаев летальных исходов, при которых в процессе патологоанатомического исследования выявлены маркеры хронической алкогольной интоксикации (ХАИ), определение алкоголя в крови при жизни больных проводилось у 2,3% пациентов.
По данным анализа медицинских карт стационарных больных на предмет наличия в них результатов анализа крови на содержание алкоголя установлено, что из 9 случаев психических расстройств и расстройств поведения результаты анализа крови на наличие алкоголя отсутствуют во всех медицинских картах. В 88 случаях заболеваний печени результат анализа крови на наличие алкоголя имеется у 1,1% больных; при болезнях сердечно-сосудистой системы (всего 671 случай) — у 1,3% больных; при болезнях органов дыхания (всего 59 случаев) — в 3,4%. Таким образом, из 827 случаев летальных исходов, при которых при патологоанатомическом исследовании выявлены маркеры ХАИ, результаты анализа крови на наличие алкоголя имеются у 1,5% пациентов.
В сопроводительных листах СМП упоминаются диагнозы алкогольсвязанных состояний в соответствии с МКБ 10-го пересмотра в 95 случаях (27,5%). В медицинских картах стационарных больных упоминаются диагнозы алкогольсвязанных состояний в соответствии с МКБ 10-го пересмотра в 112 случаях (88,9%). Таким образом, формулировка направительных диагнозов СМП и заключительных клинических диагнозов в ЛПУ при алкогольсвязанных состояниях не соответствует МКБ 10-го пересмотра в 72,5% (СМП) и 11,1% (ЛПУ).
В результате анализа случаев расхождения заключительного клинического и направительного диагноза СМП при состояниях, связанных с употреблением алкоголя, установлено, что из 379 пациентов, направленных СМП с обострением или острым развитием общесоматической патологии, направительный диагноз СМП «Гипертонический криз» отмечен в 130 случаях, что в 31 случае соответствовало госпитальному диагнозу «Абстинентный синдром». Из 70 случаев направительного диагноза СМП «Дисциркуляторная энцефалопатия» госпитальный диагноз был изменен в 24 случаях на абстинентный синдром. Из 27 пациентов, направленных СМП с диагнозом «ОНМК», инфаркт головного мозга подтвержден в 4 случаях, в остальных 23 случаях диагностированы алкогольная энцефалопатия и полинейропатия. Из 26 пациентов, направленных СМП с диагнозом «ОИМ», инфаркт миокарда подтвержден в 16 случаях, а в 10 случаях — диагностирована алкогольная кардиомиопатия. Из 78 пациентов, направленных СМП с диагнозом пневмония, в 23 случаях диагностирован туберкулез легких на фоне хронической алкогольной интоксикации и в 7 случаях — алкогольный панкреатит. Из 33 случаев направительного диагноза СМП «Почечная колика» в 13 случаях выявлена алкогольная ацетонурия. Из 15 случаев направительного диагноза СМП «Анурия» в 8 случаях у пациентов диагностирован нейрогенный мочевой пузырь при хронической алкогольной интоксикации. Таким образом, в 126 (33,2%) случаях имело место расхождение заключительного клинического и направительного диагноза СМП при алкогольсвязанных состояниях у терапевтических больных.
ААС на фоне органического поражения ЦНС
Средняя длительность лечения больных с ААС на фоне органического поражения ЦНС в подгруппе 1, получавшей Семакс, составила 2,13 ± 0,05 дня, в подгруппе контроля 1 — 2,36 ± 0,06 дня, в подгруппе 2, получавшей Инстенон, — 2,31 ± 0,06 дня, в подгруппе контроля 2 — 2,37 ± 0,06 дня. Таким образом, средняя длительность лечения больных с ААС на фоне органического поражения ЦНС в подгруппе 1, получавшей Семакс, имела достоверно наименьшее значение.
Среднее число летальных исходов на 1000 больных в подгруппе 1, получавшей Семакс, составило 1,04 ± 0,01, в подгруппе контроля 1 — 8,20 ± 0,24, подгруппе 2, получавшей Инстенон, — 1,83 ± 0,07, в подгруппе контроля 2 — 8,21 ± 0,24. Таким образом, среднее число летальных исходов имело наименьшее значение в группе Семакса — 1,04 ± 0,01 на 1000 больных. Среднее число нежелательных побочных эффектов фармакотерапии в подгруппе 1 (Семакса) составило 5,21 ± 0,15 на 1000 больных (преимущественно отмечались чувство тревоги и заложенность носовых ходов), в подгруппе контроля 1 — 7,19 ± 0,21 (преимущественно отмечались головная боль, головокружение на фоне введения пирацетама), в подгруппе 2 (Инстенона) — 6,39 ± 0,19 (преимущественно отмечались сердцебиение и головная боль), а в подгруппе контроля 2 — 7,21 ± 0,21 на 1000 больных (головная боль, головокружение на фоне введения пирацетама). Таким образом, среднее число нежелательных побочных эффектов фармакотерапии в подгруппе 1 (Семакса) достоверно имело наименьшее значение — 5,21 ± 0,15 на 1000 больных. Учитывая минимальную длительность лечения — 2,13 ± 0,05 дня, минимальное число летальных исходов — 1,04 ± 0,01 на 1000 больных, минимальное число нежелательных побочных эффектов фармакотерапии — 5,21 ± 0,15 на 1000 больных, установленных в подгруппе 1, для лечения больных с ААС на фоне органического поражения ЦНС препаратом выбора является Семакс.
ООЭ с психомоторным возбуждением
Средняя длительность лечения в подгруппе 1 (Семакса) составила 2,17 ± 0,05 дня, в подгруппе контроля 1 — 2,37 ± 0,06 дня, в подгруппе 2 (Инстенона) — 2,33 ± 0,06 дня, а в подгруппе контроля 2 — 2,36 ± 0,06. Таким образом, средняя длительность лечения в подгруппе 1 (Семакса) достоверно наименьшая — 2,17 ± 0,05 дня. Среднее число летальных исходов в группе 1 (Семакса) составило 1,04 ± 0,01 на 1000 больных, в группе контроля 1 — 5,13 ± 0,15 на 1000 больных, в группе 2 (Инстенона) — 2,74 ± 0,07 на 1000 больных, а в группе контроля 2 — 5,12 ± 0,15 на 1000 больных. Таким образом, среднее число летальных исходов в группе 1 (Семакса) достоверно наименьшее — 1,04 ± 0,01 на 1000 больных. Среднее число нежелательных побочных эффектов фармакотерапии в группе 1 (Семакса) составило 2,08 ± 0,05 на 1000 больных, в группе контроля 1 — 5,13 ± 0,15 на 1000 больных, в группе 2 (Инстенона) — 3,65 ± 0,10 на 1000 больных, а в группе контроля 2 — 5,14 ± 0,15 на 1000 больных. Таким образом, среднее число нежелательных побочных эффектов фармакотерапии в группе 1 (Семакса) имело достоверно наименьшее значение — 2,08 ± 0,05 на 1000 больных.
Учитывая минимальную величину средней длительности лечения в группе 1 (Семакса) — 2,17 ± 0,05, минимальную величину среднего числа летальных исходов в группе 1 (Семакса) — 1,04 ± 0,01 на 1000 больных, минимальную величину среднего числа нежелательных побочных эффектов фармакотерапии в группе 1 (Семакса) — 2,08 ± 0,05 на 1000 больных, установлено, что при лечении ООЭ с психомоторным возбуждением у терапевтических больных препаратом выбора является Семакс.
ООЭ с угнетением сознания
Средняя длительность лечения в подгруппе 1 (Семакса) составила 2,81 ± 0,07 дня, что не имело достоверных различий с подгруппой контроля 1 — 2,83 ± 0,07 дня (t = 0,2). Средняя длительность лечения в подгруппе 2, получавшей Инстенон, составила 2,21 ± 0,05 дня и не имела достоверных различий с группой контроля 2 — 2,84 ± 0,07 (t = 0,7). Средняя длительность лечения в подгруппе 1 (Семакса) достоверно выше, чем в группе 2 (Инстенона) (t = 6,7). Таким образом, средняя длительность лечения больных ООЭ с угнетением сознания достоверно наименьшая в подгруппе 2 (Инстенона) — 2,21 ± 0,05 дня. Среднее число летальных исходов в подгруппе 1 (Семакса) составило 4,17 ± 0,11 на 1000 больных, в подгруппе контроля 1 — 7,19 ± 0,21 на 1000 больных, в подгруппе 2 (Инстенона) — 3,65 ± 0,10 на 1000 больных, а в подгруппе контроля 2 — 7,17 ± 0,21 на 1000 больных. Таким образом, среднее число летальных исходов в подгруппе 2 (Инстенона) имело достоверно наименьшее значение — 3,65 ± 0,10 на 1000 больных. Среднее число нежелательных побочных эффектов фармакотерапии в подгруппе 1 (Семакса) составило 4,17 ± 0,11 на 1000 больных, в подгруппе контроля 1 — 9,24 ± 0,28 на 1000 больных, в подгруппе 2 (Инстенона) — 7,31 ± 0,21 на 1000 больных, а в подгруппе контроля 2 — 9,22 ± 0,28 на 1000 больных. Таким образом, среднее число нежелательных побочных эффектов фармакотерапии имело достоверно наименьшее значение в подгруппе 1 (Семакса) — 4,17 ± 0,11 на 1000 больных. Учитывая минимальную величину средней длительности лечения в подгруппе 2 (Инстенона) — 2,21 ± 0,05 и минимальную величину среднего числа летальных исходов в подгруппе 2 (Инстенона) — 3,65 ± 0,10 на 1000 больных препаратом выбора для лечения больных с ООЭ и угнетением сознания является Инстенон.
ООЭ на фоне инсулинотерапии сахарного диабета
Средняя длительность лечения в реанимационном отделении в подгруппе 3 (Кормагнезина) составила 2,86 ± 0,07 дня, в подгруппе контроля 3 — 2,91 ± 0,07 дня. Среднее число летальных исходов в подгруппе 3 (Кормагнезина) составило 3,15 ± 0,08 на 1000 больных, что достоверно ниже, чем в подгруппе контроля 3, — 4,11 ± 0,11 на 1000 больных. Среднее число нежелательных побочных эффектов фармакотерапии в подгруппе 3 (Кормагнезина) в виде чувства жара, головокружения и потемнения в глазах составило 7,36 ± 0,22 на 1000 больных, что достоверно ниже, чем в подгруппе контроля 3 (побочные эффекты аналогичны вышеописанным при введении пирацетама) — 8,21 ± 0,24 на 1000 больных. Учитывая среднюю длительность лечения в реанимационном отделении в подгруппе 3 (Кормагнезина) — 2,86 ± 0,07 дня, среднее число нежелательных побочных эффектов фармакотерапии в подгруппе 3 (Кормагнезина) — 7,36 ± 0,22 на 1000 больных и среднее число летальных исходов в подгруппе 3 (Кормагнезина) — 3,15 ± 0,08 на 1000 больных, лечение больных с ООЭ на фоне инсулинотерапии сахарного диабета целесообразно проводить препаратом Кормагнезин.
ООЭ на фоне длительной диуретической терапии
Средняя длительность лечения в реанимационном отделении в подгруппе 3 (Кормагнезина) составила 2,14 ± 0,05 дня, в подгруппе контроля 3 — 2,21 ± 0,05 дня. Среднее число летальных исходов в подгруппе 3 (Кормагнезина) составило 1,05 ± 0,01 на 1000 больных, в подгруппе контроля 3 — 2,36 ± 0,06 на 1000 больных. Среднее число нежелательных побочных эффектов фармакотерапии в подгруппе 3 (Кормагнезина) составило 3,15 ± 0,08 на 1000 больных, а в подгруппе контроля 3 — 4,11 ± 0,11 на 1000 больных. Учитывая среднюю длительность лечения в реанимационном отделении в подгруппе 3 (Кормагнезина) — 2,14 ± 0,05 дня, среднее число летальных исходов в подгруппе 3 (Кормагнезина) — 1,05 ± 0,01 на 1000 больных и среднее число нежелательных побочных эффектов фармакотерапии в подгруппе 3 (Кормагнезина) — 3,15 ± 0,08 на 1000 больных, препаратом выбора при лечении больных с ООЭ на фоне длительной диуретической терапии является Кормагнезин.
Алкогольный рабдомиолиз
Средняя длительность лечения в реанимационном отделении в подгруппе 3 (Кормагнезина) составила 2,52 ± 0,06 дня, а в подгруппе контроля 3 — 2,96 ± 0,08 (t = 4,4). Среднее число летальных исходов в подгруппе 3 (Кормагнезина) составило 2,10 ± 0,05 на 1000 больных, что достоверно ниже, чем в подгруппе контроля 3, — 4,11 ± 0,11 на 1000 больных (t = 16,8). Среднее число нежелательных побочных эффектов фармакотерапии в подгруппе 3 (Кормагнезина) составило 6,31 ± 0,59 на 1000 больных и не имело достоверных различий с подгруппой контроля 3 — 7,19 ± 0,21 (t = 1,4). Учитывая среднюю длительность лечения в реанимационном отделении в подгруппе 3 (Кормагнезина) — 2,52 ± 0,06 дня, среднее число нежелательных побочных эффектов фармакотерапии в подгруппе 3 (Кормагнезина) — 6,31 ± 0,59 на 1000 больных и среднее число летальных исходов в подгруппе 3 (Кормагнезина) — 2,10 ± 0,05 на 1000 больных, препаратом выбора для лечения больных с алкогольным рабдомиолизом является Кормагнезин. Таким образом, препаратом выбора для лечения больных с алкогольным рабдомиолизом, ООЭ на фоне длительной диуретической терапии, острым отравлением этанолом на фоне инсулинотерапии сахарного диабета является Кормагнезин. Для лечения больных с ООЭ и угнетением сознания препаратом выбора является Инстенон, а при лечении ООЭ с психомоторным возбуждением и ААС на фоне органического поражения ЦНС — Семакс. Лечение этими препаратами достоверно повышает выживаемость пациентов в неотложных состояниях, связанных с употреблением алкоголя.
Резюмируя вышесказанное, при оказании медицинской помощи терапевтическим больным с неотложными состояниями, связанными с употреблением алкоголя, врачам терапевтам многопрофильных стационаров и бригад СМП целесообразно использовать экспресс-тесты неотложного алкоголь-ассоциированного состояния для уменьшения длительности дифференциальной диагностики на ДГЭ и РГЭ. Необходимо унифицировать используемую для оценки алкоголь-связанных состояний терминологию, с целью повышения преемственности оказания неотложной медицинской помощи по осуществлению ее в отношении этих больных на ДГЭ и РГЭ. Целесообразно пользоваться такими терминами, как острое отравление этанолом (ООЭ), алкогольный абстинентный синдром (ААС), с указанием клинически значимой соматической патологии, что в совокупности обосновывает патогенетические механизмы выбора фармакотерапии. Кроме того, при осуществлении дифференциальной диагностики этиопатогенетического механизма висцерального симптомокомплекса, в направительный диагноз целесообразно вносить ту нозологическую форму, которая имеет худший прогноз, трактуя сложившуюся ситуацию в пользу больного. На основании проведенного исследования авторами сделан вывод, что в схему лечения: ААС на фоне органического поражения ЦНС и ООЭ с психомоторным возбуждением — включать препарат Семакс; ООЭ с угнетением сознания и ООЭ на фоне В12-дефицитной анемии — включать препарат Инстенон; а при ООЭ на фоне инсулинотерапии сахарного диабета, ООЭ на фоне длительной диуретической терапии и ООЭ с алкогольным рабдомиолизом — препарат Кормагнезин.
Литература
А. Л. Вёрткин, доктор медицинских наук, профессор
В. Г. Москвичев, кандидат медицинских наук
А. С. Скотников, кандидат медицинских наук