Нарушение фолатного цикла что это
Гены фолатного цикла. Где миф, а где реальность?
Разбираемся, что такое фолатный цикл, зачем он нужен, какие в нем участвуют гены и почему о них можно не беспокоиться.
Фолатный цикл, или обмен витаминов В9 и В12, влияет на многие жизненно важные процессы, включая строительство ДНК и работу генов. Сбои в работе фолатного цикла связывают с целым рядом болезней: от инфаркта или инсульта до анемии и осложнений при беременности.
В этом сложном процессе участвует целый ряд ферментов, а также производные фолиевой кислоты или витамина В9. Гены, кодирующие эти ферменты, часто называют генами фолатного цикла. В них могут быть варианты, которые меняют активность и устойчивость ферментов. Анализ генов фолатного цикла может выявить эти варианты и указать на возможные проблемы. Однако связь между вариантами генов и развитием болезней до сих пор не доказана.
Содержание:
Эта статья носит исключительно образовательный и информационный характер и не может быть использована для диагностики или лечения, а также для замены профессиональных рекомендаций.
Зачем нужны гены фолатного цикла
Что можно узнать из генетического теста
Эти ферменты участвуют на разных этапах реакции восстановления фолатов, к которым относятся, например, витамины В9 и В12. Главная цель этой реакции — получить от фолатов как можно больше СН3 метильных групп и обезвредить гомоцистеин.
Это промежуточный продукт обмена фолатов и метионина — исходного материала для реакций метилирования или переноса метильной группы (СН3). Этот процесс очень важен для работы организма: метилирование ДНК регулирует работу генов, а фолатный цикл как бы расставляет «выключатели» в нужных местах генома.
За счет этого генетическая информация сохраняется и считывается лучше, а разные клетки организма синтезируют не все белки подряд, а только те, которые нужны им сейчас. Например, клетки слизистой оболочки желудка синтезируют пищеварительные ферменты. А вот у меланоцитов в коже геном тот же, но гены пищеварительных ферментов выключены и вместо них синтезируется меланин, который дает нам загар.
Основные функции трех генов фолатного цикла:
| Название гена | Название фермента | Функция |
|---|---|---|
| MTHFR | Метилентетрагидрофо-латредуктаза | Участвует в подготовке кофактора — активной формы фолиевой кислоты В9 для синтеза метионина из гомоцистеина |
| MTR | Метионин-синтаза | Участвует в реакции синтеза метионина из гомоцистеина с помощью В12 |
| MTRR | Метионин-синтаза-редуктаза | Поддерживает активность метионин-синтазы и обеспечивает непрерывную утилизацию гомоцистеина |
Откуда про эти гены столько мифов
Из-за нарушений в работе фолатного цикла в организме может накапливаться гомоцистеин — производное метионина. В концентрации сильно выше лабораторных норм гомоцистеин повреждает сосуды и нейроны. Его высокое содержание в крови связывают со многими патологиями: ишемической болезнью сердца, инфарктом, атеросклерозом, болезнью Альцгеймера, анемией, тромбозом.
Как генетическое тестирование помогает при планировании семьи
Первые данные о влиянии гомоцистеина на здоровье появились в 1962 году, когда было описано редкое наследственное заболевание гомоцистинурия. Для этого состояния характерен высокий уровень гомоцистеина, который вызывает серьезную задержку в психическом развитии из-за неправильной работы гена СВS. Впервые повышение уровня гомоцистеина и развитие тромбоза в детстве было связано со сбоями в работе фермента MTHFR в 1991 году. А в 1995 были обнаружены варианты в гене MTHFR, которые влияют на активность фермента.
В итоге родилась теория о том, что варианты генов фолатного цикла могут приводить к высокому уровню гомоцистеина из-за нарушений в работе ферментов. Следовательно, наличие таких вариантов могло оказаться ценным маркером для диагностики и предотвращения различных заболеваний: от бесплодия до рака.
Сотни ученых искали взаимосвязь между патологиями и разными вариантами генов, и такая корреляция была найдена. Без достаточных доказательств клинического значения, на основании этой взаимосвязи анализ генов фолатного цикла стали предлагать пациентам.
Правда о генах фолатного цикла
Анализ генов фолатного цикла не входит в рекомендации большинства мировых генетических сообществ и клинических организаций. А если внимательно присмотреться к его научной базе, оказывается, что доказательств связи между вариантами этих генов и заболеваниями недостаточно.
Основная проблема в том, что полиморфизмы или варианты генов — далеко не единственная причина повышения уровня гомоцистеина в крови. Это справедливо только для редких случаев гомоцистинурии, а в остальном нельзя не учитывать диету, образ жизни и целый ряд других показателей обмена веществ.
Комплексных исследований, доказывающих связь болезней помимо гомоцистинурии с мутациями, пока нет. А опубликованные результаты не всегда согласуются друг с другом.
В 2018 году вышел большой критический обзор исследований, посвященных гену MTHFR. Авторы обзора пришли к выводу, что клинического значения мутаций генов фолатного цикла недостаточно, чтобы руководствоваться этим при ведении серьезных заболеваний. Сравнивая различные статьи по этой теме, ученые обнаружили методологические ошибки и нестыковки в данных.
Например, большинство исследований рассматривает небольшие выборки жителей Азии. При этом в других популяциях похожие связи не прослеживаются. Кроме того, публикаций с опровержением этого мифа может быть мало из-за академической предвзятости к негативным результатам исследований. Похожая ситуация и с другими двумя генами: MTRR и MTR.
Рекомендации
Профессиональные ассоциации генетиков и ключевые клинические организации в мире советуют обходиться без тестирования генов фолатного цикла при постановке диагноза и выборе лечения.
| Организация | Рекомендации | Документ |
|---|---|---|
| American Heart Association | Гомоцистеин не следует использовать в оценке риска сердечно-сосудистых заболеваний. | Greenland et al. (2010). |
| American Congress of Obstetricians and Gynecologists | Из-за недостаточной связи между C677T полиморфизмом в гене MTHFR и любыми осложнениями беременности, включая риск венозной тромбоэмболии, скрининг мутаций MTHFR не рекомендуется. | American Congress of Obstetricians and Gynecologists (2013). |
| American College of Medical Genetics | Генетический анализ MTHFR не следует включать в клиническую оценку риска тромбоза или рецидивирующей потери беременности. | Hickey et al. (2013). |
Анализ генов фолатного цикла не помогает вылечить или предотвратить сердечно-сосудистые заболевания, психические расстройства и осложнения при беременности.
С Генетическим тестом Атлас можно узнать, какие из ваших генов действительно влияют на предрасположенность к заболеваниям. Анализ вариантов в гене MTHFR или других генах “фолатного цикла” (MTR, MTRR) намеренно не включен в интерпретацию результатов генетического теста.
Генетический полиморфизм, ассоциированный с риском развития нарушений обмена гомоцистеина (фолатный цикл)
Фолиевая кислота – водорастворимый витамин B9, необходимый для роста и развития кровеносной и иммунной систем. Недостаток фолиевой кислоты может вызвать мегалобластную анемию у взрослых, а при беременности повышает риск развития дефектов нервной
трубки. Производные фолиевой кислоты называются фолатами. Животные и человек не синтезируют фолиевую кислоту, получая ее в основном вместе с пищей. Фолиевая кислота в больших количествах содержится в зеленых овощах с листьями, бобовых, в хлебе из муки грубого помола, дрожжах, печени. Во многих странах законодательство обязывает производителей мучных продуктов обогащать зерна фолиевой кислотой.
Группа соединений фолатов играет ведущую роль в широком спектре жизненно важных процессов:
Данные функции реализуются в процессе метаболизма фолатов, который составляет основу фолатного цикла.
Фолатный цикл – каскадный процесс, контролируемый ферментами, которые в качестве коферментов имеют производные фолиевой кислоты. Ключевым этапом в данном процессе является синтез метионина из гомоцистеина. Это достигается в процессе превращения фолатов: восстановления 5,10-метилентетрагидрофолата до 5-метилтетрагидрофолата, несущего метильную группу, которая необходима для превращения гомоцистеина в метионин. Восстановление фолатов происходит при участии фермента метилентетрагидрофолат-редуктазы (MTHFR). Метильная группа переносится на B12, который затем отдает ее гомоцистеину, образуя метионин с помощью фермента метионин-синтазы (MTR). Однако в некоторых случаях В12 может окисляться, что приводит к подавлению метионин-синтазы. Для поддержания активности фермента необходимо восстановительное метилирование с помощью фермента метионин-синтаза-редуктазы (MTRR).
Нарушение фолатного цикла приводит к накоплению гомоцистеина в клетках и повышению общего уровня гомоцистеина в плазме крови. Главной формой фолата в плазме является 5-метилтетрагидрофолат, несущий на себе метильную группу, которая необходима для превращения гомоцистеина в метионин. Поскольку кобаламин (витамин B12) служит акцептором метильной группы 5-метилтетрагидрофолата, дефицит этого витамина приводит к «ловушке для фолата». Это тупиковый путь метаболизма, поскольку метилтетрагидрофолат не может восстанавливаться до тетрагидрофолата и возвращаться в фолатный пул.
Это приводит к истощению запаса метионина и выбросу в кровь избытка гомоцистеина, который
обладает атерогенным действием, гипертензивными свойствами, повышает гиперагрегацию тромбоцитов.
Кроме того, гомоцистеин свободно проходит через плаценту и оказывает тератогенное и фетотоксическое действие.
Нарушение метаболизма фолатов и повышение уровня гомоцистеина обусловливают повышенный
риск развития патологических процессов:
Нарушения фолатного цикла не оказывают изолированного влияния на возникновение венозных тромбозов при применении гормональной заместительной терапии и оральных контрацептивов, однако при наличии других тромбофилических полиморфизмов (особенно лейденской мутации и мутации гена протромбина: 20201 G>A) многократно усиливают их действие.
Причины нарушения фолатного цикла:
Анализ полиморфизмов в генах фолатного цикла позволяет определить предрасположенность
к указанным выше патологическим процессам и дает возможность своевременного принятия мер
посредством назначения корректирующей терапии.
П оказания к назначению профиля «Генетика метаболизма фолатов» :
Полиморфизм гена метионинсинтазы MTR(A2756G)
П оказания к назначению: повторные эпизоды венозных тромбоэмболий в анамнезе, эпизоды тромбоэмболий во время беременности, в послеродовом периоде и во время приёма оральных контрацептивов, необъяснимая гибель плода во 2 или 3 триместрах беременности, мегалобластная анемия, мутация MTRR.
Биологический материал для анализа : цельная кровь, стабилизированная ЭДТА
Полиморфизм гена метилентетрагидрофолатредуктазы MTHFR(A1298C) (тератогенный фактор)
Показания к назначению: повторные эпизоды венозных тромбоэмболий в анамнезе, эпизоды тромбоэмболий во время беременности, в послеродовом периоде и во время приёма оральных контрацептивов, необъяснимая гибель плода во 2 или 3 триместрах беременности, дефект невральной трубки у плода в анамнезе.
Биологический материал для анализа : цельная кровь, стабилизированная ЭДТА
Полиморфизм гена метилентетрагидрофолатредуктазы MTHFR(С677Т) (наследственная гипергомоцистеинемия)
Частота встречаемости гомозиготного носительства по данной мутации среди белого населения планеты составляет от 5 до 12 %. Гетерозиготная мутация С677Т наблюдается у 50% в популяции. Полиморфизм C677T связан, по крайней мере, с четырьмя группами многофакторных заболеваний: сердечно-сосудистыми заболеваниями (атеросклеротическое поражение сосудов, атеротромбоза и его осложнений), дефектами развития плода (дефект развития нервной трубки), колоректальной аденомой и раком молочной железы и яичника.
Показания к назначению: гипергомоцистеинемия, ИБС и инфаркт миокарда, атеросклероз и атеротромбоз, антифосфолипидный синдром, полипоз кишечника, колоректальная аденома и рак, мутации генов BRCA, цервикальная дисплазия, особенно в сочетании с папилломавирусной инфекцией.
Биологический материал для анализа : цельная кровь, стабилизированная ЭДТА
Полиморфизм гена редуктазы метионинсинтазы MTRR(A66G) (тератогенный фактор)
Ген MTRR кодирует фермент метионинсинтазу редуктазу, участвующий в большом количестве биохимических реакций, связанных с переносом метильной группы. Одной из функций МСР является обратное превращение гомоцистеина в метионин. В качестве кофактора в этой реакции принимает участие витамин В12 (кобаламин). Полиморфизм I22M A>G связан с аминокислотной заменой в молекуле фермента МСР. В результате этой замены функциональная активность фермента снижается, что приводит к повышению риска нарушений развития плода – дефектов невральной трубки. Влияние полиморфизма усугубляется дефицитом витамина В12. При сочетании полиморфизма I22M A>G гена MTRR с полиморфизмом 677C-> T в гене MTHFR риск увеличивается. Полиморфизм I22M A->G гена MTRR также усиливает гипергомоцистеинемию, вызываемую полиморфизмом 677C-> T в гене MTHFR.
Показания к назначению: повторные эпизоды венозных тромбоэмболий в анамнезе, эпизоды тромбоэмболий во время беременности, в послеродовом периоде и во время приёма оральных контрацептивов, необъяснимая гибель плода во 2 или 3 триместрах беременности.
Биологический материал для анализа : цельная кровь, стабилизированная ЭДТА
Нарушение фолатного цикла что это
Генетика фолатного цикла
Генетика фолатного цикла
Ф олатный цикл – каскадный процесс, контролируемый ферментами, которые в качестве коферментов имеют производные фолиевой кислоты. Ключевым этапом в данном процессе является синтез метионина из гомоцистеина. Это достигается в процессе превращения фолатов: восстановления 5,10-метилентетрагидрофолата до 5-метилтетрагидрофолата, несущего метильную группу, которая необходима для превращения гомоцистеина в метионин. Восстановление фолатов происходит при участии фермента метилентетрагидрофолатредуктаза (MTHFR). Метильная группа переносится на витамин B12, который затем отдает ее гомоцистеину, образуя метионин с помощью фермента метионин-синтазы (MTR). Однако в некоторых случаях В12 может окисляться, что приводит к подавлению метионин-синтазы. Для поддержания активности фермента необходимо восстановительное метилирование с помощью фермента метионин-синтаза-редуктазы (MTRR).
Нарушение фолатного цикла приводит к накоплению гомоцистеина в клетках и повышению общего уровня гомоцистеина в плазме. Гомоцистеин обладает выраженным токсическим, атерогенным и тромбофилическим действием, что обусловливает повышенный риск развития ряда патологических процессов.
Причины нарушений фолатного цикла:
Генетические дефекты ферментов фолатного цикла MTHFR, MTR и MTRR.
Дефицит фолиевой кислоты.
Дефицит витаминов В6 и В12.
Назначение: Позволяет определить генетические дефекты ферментов фолатного цикла MTHFR, MTR и MTRR.
Стоимость услуги: 2500.
Материал исследования/ Подготовка к проведению анализа:
венозная кровь с ЭДТА (Не требуется специальная подготовка).
буккальный (защечный) эпителий/ не рекомендуется прием пищи в течение 2 часов до взятия соскоба.
Противопоказания к проведению анализа: отсутствуют.
Срок исполнения: 10 рабочих дней (без учёта доставки).
Показания к назначению исследования:
Повышенный уровень гомоцистеина в крови (гипергомоцистеинемия);
Невынашивание беременности, гибель плода во 2 и 3 триместрах беременности;
Рождение ребенка с изолированными пороками нервной трубки, сердца или урогенитального тракта;
Плановая подготовка к беременности;
Наличие ИБС, артериальной гипертонии, атеросклероза или атеротромбоза;
Семейная предрасположенность к онкологическим заболеваниям;
Назначение оральных контрацептивов и гормональной заместительной терапии.
Метод исполнения: Исследование «Генетика фолатного цикла» выполняется методом ПЦР в реальном времени, включающий анализ 4 локусов генов MTHFR, MTR, MTRR.
Возможность проведения качественного и количественного анализа.
Высокая специфичность реакции за счет использования высокоспецифичных флуоресцентных зондов.
100% соответствие результатам «золотого стандарта».
Быстрый и точный метод определения генотипа.
Анализ на наличие мутаций достаточно провести 1 раз в жизни.
Высокая прогностическая значимость выявляемых факторов риска.
Генетические полиморфизмы, ассоциированные с нарушениями фолатного цикла
Генетические полиморфизмы, ассоциированные с нарушениями фолатного цикла
(по материалам фирмы «ДНК-технология»)
Фолиева кислота — водорастворимый витамин B9, производными которого являются фолаты. Данная группа соединений играет ведущую роль в широком спектре жизненно важных процессов:
Нарушение фолатного цикла приводит к накоплению гомоцистеина в клетках и повышению общего уровня гомоцистеина в плазме. Гомоцистеин обладает выраженным токсическим, атерогенным и тромбофилическим действием, что обусловливает повышенный риск развития ряда патологических процессов.
Причины нарушения фолатного цикла:
Показания к генетическому анализу:
Проявления генотипа «риска»
Представляем результаты анализов «Генетика метаболизма фолатов» пациенток 1974г. (мать) и 1992г. (дочь) обследованных в нашей лаборатории.
У женщин обнаружены по два дефектных гена: MTHFR (метилентетрагидро-фолатредуктаза) 677 C>T С/Т и MTRR (В12-зависимая метионин-синтаза редуктаза) 66 A>G A/G.
У матери при рождении ребенка не было проблем, но у дочери в 2013 году произошел выкидыш (мертвым плодом) во втором триместре беременности.
Рекомендации врачам: при обнаружении дефектных генов у беременных и планирующих беременность женщин, их необходимо брать на учет, назначать им дополнительные лабораторные обследования и специальные дозы витаминов группы В.
Фолатный цикл: влияние на организм, источники, исследования генов
Фолаты – производные фолиевой кислоты (витамина В9). B9 это жизненно необходимый водорастворимый витамин, участвующий в ряде важных обменных реакций в организме человека. Исследования показали, что в организме человека не создается достаточный запас фолиевой кислоты, даже в том случае, когда ежедневно рацион питания состоит исключительно из богатых на фолаты продуктов.
Фолатный цикл
Фолатный цикл – это каскадный процесс синтеза аминокислоты метионина из гомоцистеина в человеческом организме. Процесс синтеза контролируется 3-мя ферментами:
Метилфолат – одна из форм фолиевой кислоты, которая обладает наиболее выраженной активностью.
Дело в том, что сама по себе фолиевая кислота не является достаточно активным веществом, а также у большинства из нас в организме генетически сформирован недостаток специальных ферментов и транспортеров, которые обеспечивают правильное превращение фолиевой кислоты в активную форму. Налажен выпуск уже активного вещества – метилфолата. Важно, что метилфолат легко и беспрепятственно попадает в кровь, после чего правильно используется клетками организма.
В наш организм с пищей поступает метионин, из которого образуется гомоцистеин, который под действием активной формы фолиевой кислоты и витамина В12 превращается обратно в метионин или другие безвредные вещества. Если процесс нарушен, то повышается уровень гомоцистеина.
Гомоцистеин – это «токсичная» серосодержащая аминокислота плазмы крови, образующееся в человеческом организме из метионина. «Токсичен» он только в повышенных концентрациях, так как может приводить к развитию атеросклероза, незаращению нервной трубки у плода и имеет прямое токсическое действие на клетки трофобласта, из которого в дальнейшем формируется плацента. У тех людей, у которых гомоцистеин в высоких концентрациях, должны себя ограничить в продуктах, богатых на метионин: «красное» мясо, сыр, тунец, лосось, мидии, креветки, яйца, арахис.
К счастью, высокая концентрация гомоцистеина – это устранимый фактор риска. Правильное назначение дозы метилфолата врачем, отказа от кофе и вредных привычек, поддержание правильной диеты и здорового образа жизни возвращают уровень гомоцистеина до нормального значения, тем самым снижая риск сердечно-сосудистых заболеваний и повышая шанс на рождение здорового ребенка
Причины нарушения фолатного цикла
Процессы на которые влияют фолаты
Лучшие источники фолатов
Получаемые с пищей или в результате превращения принимаемой фолиевой кислоты особенно важны для беременных. Они нужны еще на этапе планирования зачатия, для формирования качественных половых клеток, чтобы обеспечить правильное развитие будущего ребенка. Лучшими источниками фолатов являются: