Натрийуретическое действие что это такое

Мочегонные средства

Мочегонные средства (диуретики) усиливают выделение солей и воды с мочой, снижают содержание жидкости в тканях и полостях организма. Благодаря таким свойствам диуретики нашли широкое применение в терапии многих заболеваний. Посетители аптек часто обращаются к провизорам с просьбой разъяснить особенности их действия и применения

Способностью влиять на объем циркулирующей крови и сосудистый тонус объясняют широкое использование диуретиков при лечении больных с артериальной гипертензией, хронической сердечной недостаточностью, в том числе при сердечной астме и отеке легких, острой и хронической почечной недостаточности, циррозе печени, нефротическом синдроме, отравлении водорастворимыми веществами, а также при глаукоме. По выраженности натрийуретического эффекта мочегонные средства подразделяют на:

– сильнодействующие, к которым относятся петлевые диуретики — производные сульфамоилантраниловой кислоты (фуросемид, буметанид, пиретанид, торасемид и др.) и производные феноксиуксусной кислоты (этакриновая кислота);
– с умеренно выраженным действием — производные бензотиадиазина (хлортиазид, гидрохлоротиазид, бендрофлуметиазид, политиазид, циклотиазид и др.), включая сходные по механизму канальциевого действия с тиазидными диуретиками гетероциклические соединения — тиазидоподобные диуретики (хлорталидон, клопамид, индапамид, ксипамид, метолазон и др.);
– слабодействующие, в том числе калийсберегающие диуретики (амилорид, триамтерен, спиронолактон), ингибиторы карбоангидразы (ацетазоламид и др.), осмотические диуретики (маннитол, мочевина и др.).

Тиазидные, петлевые и калийсберегающие диуретики тормозят в почечных канальцах процессы реабсорбции (обратного всасывания) из первичной мочи в кровь воды, ионов натрия, калия, хлора, бикарбоната, однако различаются по месту действия на уровне почечных канальцев. Тиазидные и тиазидоподобные диуретики подавляют обратное всасывание ионов натрия из первичной мочи в кровь на уровне той части толстого сегмента восходящего колена петли Генле, которая расположена в корковом слое почек, а также в начальной части дистальных канальцев. Петлевые диуретики влияют на реабсорбцию ионов натрия в части толстого сегмента восходящего колена петли Генле, расположенной в мозговом слое почек. Калийсберегающие диуретики подавляют реабсорбцию ионов натрия на уровне дистальных извитых канальцев и собирательных трубочек.

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики

Традиционно тиазидные и тиазидоподобные мочегонные средства применяют при лечении артериальной гипертензии (как для проведения поддерживающей терапии, так и при гипертонических кризах), что связано с их низкой стоимостью и высокой эффективностью, при отеках, вызванных сердечной, почечной или печеночной недостаточностью, гестозе, несахарном диабете, а также с целью профилактики образования камней в мочевых путях.

Действие тиазидных и тиазидоподобных диуретиков начинается через 1–2 часа после приема внутрь и продолжается в течение 12–24 часов. Значительное снижение артериального давления достигается при использовании сравнительно низких доз диуретиков. При дальнейшем повышении дозы антигипертензивный эффект увеличивается незначительно, тогда как частота развития гипокалиемии и других серьезных побочных эффектов существенно возрастает. В отличие от петлевых и калийсберегающих тиазидные диуретики уменьшают экскрецию ионов кальция с мочой, поэтому в настоящее время они являются антигипертензивными препаратами первого ряда при лечении артериальной гипертензии в сочетании с остеопорозом.

В невысоких дозах (12,5–25 мг гидрохлоротиазида в сутки или эквивалентные дозы других тиазидных диуретиков) препараты хорошо переносятся. Типичный побочный эффект при использовании тиазидных и тиазидоподобных диуретиков — снижение содержания калия (гипокалиемия) и магния в сыворотке крови. Такое состояние проявляется повышенной утомляемостью, слабостью в ногах, миалгией; возможно развитие желудочковых аритмий и др. С целью профилактики гипокалиемии у пациентов с артериальной гипертензией рекомендуется применять тиазидные диуретики в минимальных дозах в комбинации с калийсберегающими диуретиками или солями калия.

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики могут приводить к повышению в крови уровня холестерина, триглицеридов и липопротеинов низкой плотности, что способствует развитию атеросклероза. У больных сахарным диабетом даже кратковременное их применение может вызвать нарушение толерантности к углеводам и гипергликемию. Тиазидные и тиазидоподобные диуретики способствуют задержке в организме солей мочевой кислоты, что может ухудшить состояние больных подагрой. Противопоказаниями к их назначению являются гипокалиемия, гиперкальциемия, гипонатриемия, период беременности (I триместр) и кормления грудью.

Тиазидный диуретик гидрохлоротиазид выпускается в форме таблеток 25 мг, 50 мг и 100 мг; суточная доза составляет от 12,5 до 200 мг. Гидрохлоротиазид также выпускается в комбинации с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (каптоприл, эналаприл, лизиноприл, рамиприл, квинаприл и др.), антагонистами рецепторов ангиотензина II (амлодипин, валсартан, лозартан, ирбесартан и др.), калийсберегающими диуретиками (триамтерен) и др.

Тиазидоподобный диуретик индапамид наряду с диуретическим эффектом оказывает прямое сосудорасширяющее действие на системные и почечные артерии. Не оказывает существенного влияния на липидный состав крови и углеводный обмен, не нарушает чувствительности периферических тканей к действию инсулина и является препаратом выбора при лечении артериальной гипертензии у больных с атерогенной дислипидемией, умеренной почечной недостаточностью и сахарным диабетом. Индапамид выпускается в форме таблеток 2,5 мг, таблеток ретард 1,5 мг; суточная доза — 1,5–2,5 мг.

Тиазидоподобный диуретик ксипамид по ряду характеристик сходен с петлевыми диуретиками: оказывает выраженное натрийуретическое и диуретическое действие даже у больных с выраженной почечной недостаточностью и, в отличие от тиазидных и тиазидоподобных диуретиков, увеличивает экскрецию ионов кальция с мочой. Выпускается в форме таблеток 10 мг, 20 мг и 40 мг; средняя суточная доза — 10–20 мг.
Хлорталидон входит в состав комбинированных гипотензивных средств, содержащих препарат группы блокаторов β1-адренорецепторов — атенолол.

Клопамид выпускается в комбинации с резерпином и дигидроэргокристина метансульфонатом. Противопоказан при повышенной чувствительности к сульфаниламидам, резерпину и алкалоидам спорыньи, при депрессии, эпилепсии, болезни Паркинсона, язве желудка и двенадцатиперстной кишки, в период беременности и кормления грудью.

Растительные препараты с мочегонным эффектом:

Березы почки
Можжевельника плоды
Пол-пала трава
Толокнянки листья
Хвоща полевого трава

Мочегонные средства: петлевые диуретики

Такие петлевые диуретики, как фуросемид и буметанид, характеризуются быстрым, но кратковременным диуретическим действием, которое усиливается при повышении дозы. После приема внутрь диуретический эффект отмечается в течение 30–60 минут и продолжается 4–9 часов; после внутривенного введения эффект развивается в течение 5–15 минут и сохраняется 2–3 часа. В связи с этим петлевые диуретики используют в неотложных случаях, например, при отеке легких или гипертоническом кризе. После прекращения диуретического эффекта скорость выведения ионов натрия с мочой из организма уменьшается до уровня ниже исходного («феномен рикошета»). В связи с этим при приеме 1 раз в сутки петлевые диуретики могут не оказывать существенного влияния на суточное выделение ионов натрия и, соответственно, недостаточно эффективны в качестве антигипертензивных препаратов. Чтобы добиться выведения ионов натрия из организма, короткодействующие петлевые диуретики назначают 2 раза в сутки.

Эффект петлевых диуретиков продолжительного действия (торасемид, пиретанид) длится дольше, без эффекта рикошета. Они более эффективны при лечении артериальной гипертензии, чем фуросемид и буметанид; назначаются 1 раз в сутки.

Петлевые диуретики сохраняют свою эффективность при низкой скорости клубочковой фильтрации, что позволяет использовать их при лечении артериальной гипертензии у больных с почечной недостаточностью.
Побочные эффекты те же, что и при приеме тиазидных и тиазидоподобных диуретиков. Противопоказаниями к применению петлевых диуретиков являются гипокалиемия, гипомагниемия, гипонатриемия, подагра.
Фуросемид и этакриновую кислоту чаще всего применяют при отечном синдроме различного генеза и острой почечной недостаточности. Фуросемид также используют при лечении артериальной гипертензии. Парентеральное введение препарата показано при отеке легких, сердечной астме, отеке мозга, эклампсии, тяжелой степени артериальной гипертензии. Выпускается в форме таблеток 40 мг, раствора для инъекций 10 мг/мл в ампулах 2 мл.

Этакриновая кислота при внутривенном введении и приеме внутрь может проявлять ототоксичность вплоть до полной потери слуха. Препарат не пригоден для длительного применения, поэтому не используется для лечения артериальной гипертензии. Выпускается в форме таблеток 50 мг.
Торасемид применяют для лечения отеков различного происхождения и артериальной гипертензии. Выпускается в форме таблеток 2,5 мг, 5 мг, 10 мг, 20 мг, 50 мг, 100 мг, 200 мг, таблеток ретард 5 мг и 10 мг; раствора для инъекций 5 мг/мл в ампулах 2 мл и 4 мл, раствора для инфузий 10 мг/мл в ампулах 20 мл. При лечении эссенциальной артериальной гипертензии суточная доза для взрослых составляет 2,5–5 мг в один прием.

Мочегонные средства: калийсберегающие диуретики

Калийсберегающие диуретики достоверно уменьшают выделение с мочой ионов калия при слабом натрийуретическом действии. Одним из серьезных побочных эффектов при их использовании является риск гиперкалиемии, что может привести к развитию смертельно опасных аритмий. Все калийсберегающие диуретики противопоказаны при наличии гиперкалиемии или при повышенном риске ее развития, например, у больных с сопутствующим заболеванием почек, сахарным диабетом, у пациентов пожилого возраста.

С целью профилактики гиперкалиемии калийсберегающие диуретики обычно назначают в комбинации с более активными петлевыми или тиазидными диуретиками. При этом значительно усиливается выделение натрия, а выведение калия задерживается. Так, триамтерен и амилорид выпускаются в комбинации с гидрохлоротиазидом и используются в лечении артериальной гипертензии и отеков сердечно-сосудистого, печеночного и почечного происхождения.

Спиронолактон, который является конкурентным антагонистом гормона надпочечеников альдостерона, повышает выделение натрия и уменьшает — калия и мочевины. Диуретический эффект выражен слабо и развивается медленно — через 2–5 суток. Может оказывать гипотензивное действие, которое непостоянно. Спиронолактон используют для коррекции калиевого баланса, нарушенного при использовании других мочегонных средств (тиазиды, ацетазоламид). При длительном использовании спиронолактона совместно с препаратами калия может развиться гиперкалиемия. Препарат имеет стероидное строение, поэтому при длительном его применении возможны гормональные расстройства: гинекомастия у мужчин, маскулинизация и нарушение менструального цикла у женщин. Выпускается в форме таблеток 25 мг, 50 мг, 100 мг. Суточная доза для взрослых составляет 25–200 мг в один или несколько приемов.

Антагонист альдостерона эплеренон применяют в комплексном лечении сердечной недостаточности после перенесенного инфаркта миокарда, а также в терапии артериальной гипертензии. Выпускается в форме таблеток 25 мг и 50 мг. При артериальной гипертензии рекомендуемая начальная доза составляет 50 мг 1 раз в сутки.

Другие мочегонные средства

Мочегонные средства из группы ингибиторов карбоангидразы и осмотические диуретики в настоящее время применяются ограниченно.
Ингибиторы карбоангидразы (ацетазоламид) действуют на уровне проксимальных извитых канальцев нефрона. Ацетазоламид оказывает незначительное и преходящее натрийуретическое и диуретическое действие. Частота развития осложнений, прежде всего выраженного метаболического ацидоза, высокая. В связи с высоким риском развития ацидоза применение ацетазоламида обычно ограничивается пятью сутками. Препарат используют при лечении глаукомы для снижения внутриглазного давления, устранения отеков при сердечной недостаточности, в комплексной терапии эпилепсии, для профилактики высотной болезни. Выпускается в форме таблеток 250 мг.
Осмотические диуретики (маннитол) уменьшают обратное всасывание жидкости на уровне тонкого сегмента петли Генле и ионов натрия в нижележащих отделах нефрона. Маннитол вводится только внутривенно. Применяют при отеке мозга, повышении внутричерепного давления вследствие почечной или почечно-печеночной недостаточности, эпилептическом статусе, остром приступе глаукомы, осложнениях, вызванных введением несовместимой крови, а также при проведении форсированного диуреза при острых отравлениях барбитуратами и другими веществами. Побочные эффекты включают дегидратацию организма, сопровождающуюся сухостью кожных покровов, диспепсией, миастенией, судорогами, сухостью во рту, жаждой, галлюцинациями, снижением артериального давления, а также нарушения электролитного баланса, тахикардию и тромбофлебит.

Провизору на заметку
Посоветуйте посетителю аптеки, принимающему диуретики:
– придерживаться диеты с низким содержанием натрия, прежде всего ограничить потребление соли с пищей;
– при приеме тиазидных или петлевых диуретиков употреблять продукты, богатые калием (бананы, курага, изюм) и/или принимать препараты, содержащие калий (после консультации у специалиста);
– при приеме калийсберегающих диуретиков избегать чрезмерного потребления продуктов, богатых калием.
Алкоголь и снотворные препараты могут усугублять побочные эффекты при приеме диуретиков

Источник

Применение диуретиков при артериальной гипертензии: преимущества торасемида

Артериальная гипертензия (АГ) – один из основных факторов риска развития сердечно-сосудистых осложнений – встречается у 40% взрослого населения России, а среди лиц пожилого и старческого возраста ее распространенность превышает 50–60%. Согласно результатам многочисленных исследований, длительная терапия АГ позволяет значительно снизить риск сердечно-сосудистых осложнений. В связи с этим чрезвычайно актуальной представляется проблема выбора врачом эффективного препарата исходя из индивидуальных особенностей больного АГ.

В зарубежных и отечественных рекомендациях по лечению АГ в основной список антигипертензивных препаратов включены ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), антагонисты рецепторов ангиотензина II, антагонисты кальция, бета-адреноблокаторы и диуретики. К дополнительным относятся альфа-адреноблокаторы, агонисты имидазолиновых рецепторов и прямые ингибиторы ренина [1].

В зависимости от «места действия» в нефроне диуретики делят на петлевые (действующие преимущественно на восходящий отдел петли Генле), тиазидные и тиазидоподобные (действуют на начальную часть дистального канальца) и калийсберегающие (действуют на конечную часть дистального канальца). Следует отметить, что доказательная база по тиазидным диуретикам была получена главным образом на хлорталидоне, в то время как данных по гидрохлоротиазиду гораздо меньше.

В течение ряда лет тиазидные диуретики оставались препаратами выбора у пожилых больных с изолированной систолической АГ. В последние годы рекомендации по терапии АГ были пересмотрены, о чем свидетельствуют изменившиеся подходы к лечению резистентной и неконтролируемой АГ, предполагающие обязательное применение диуретиков [1, 2]. Их способность снижать уровень систолического артериального давления (АД) и, что особенно важно, риск развития сердечно-сосудистых осложнений продемонстрирована в ряде крупномасштабных плацебоконтролируемых исследований, таких как SHEP (Systolic Hypertension in the Elderly Program – Систолическая гипертензия у пожилых) [3], STOP-Hypertension I–II [4], MRC (Medical Research Council trial of treatment of hypertension in older adults – Исследование лечения артериальной гипертензии у пожилых Совета по исследованиям в области медицины (Великобритания)) [5, 6], ALLHAT (Antihypertensive and Lipid Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial – Исследование профилактики сердечных приступов с помощью антигипертензивной и гиполипидемической терапии) [7]. Так, в ходе исследования SHEP на фоне антигипертензивной терапии у пожилых пациентов с изолированной систолической АГ было показано снижение частоты развития инсультов на 36%, ишемической болезни сердца – на 27%, застойной сердечной недостаточности – на 49%, всех сердечно-сосудистых осложнений – на 32% [8].

В результате исследования ALLHAT доказана более высокая эффективность диуретиков (хлорталидон) в отношении снижения АД у больных с АГ и высоким риском сердечно-сосудистых осложнений по сравнению с блокаторами кальциевых каналов (БКК) (амлодипин) и иАПФ (лизиноприл). По первичной конечной точке (смерть от ишемической болезни сердца и нефатальные инфаркты миокарда) различий между тремя группами препаратов не выявлено, однако хлорталидон оказался эффективнее лизиноприла в плане снижения риска развития инсульта и эффективнее лизиноприла и амлодипина в отношении частоты развития хронической сердечной недостаточности (ХСН) [7].

При недостаточном эффекте диуретика не следует увеличивать дозу препарата, поскольку в этом случае его антигипертензивное действие не усиливается, но возрастает частота побочных эффектов. Так, не рекомендуется назначать гидрохлоротиазид в дозе более 12,5–25 мг, хлорталидон – более 12,5–25 мг и индапамид – более 1,25–2,5 мг – у пациента может развиться гипокалиемия с увеличением риска развития желудочковой экстрасистолии. С последней в свою очередь связывают повышение частоты внезапной смерти среди больных с АГ и наличием ЭКГ-признаков гипертрофии левого желудочка.

В целом при назначении диуретиков обязателен контроль уровня электролитов, глюкозы, липидов, мочевой кислоты у пациентов, так как эти препараты, особенно в высоких дозах, могут вызвать нарушения электролитного баланса в виде гипокалиемии и гипомагниемии, нарушения углеводного, липидного и пуринового обмена. Необходимо также помнить, что подагра является абсолютным, а гиперурикемия – относительным противопоказанием к назначению диуретиков.

Среди тиазидоподобных диуретиков особое место занимает индапамид, который иногда называют диуретиком без диуретического эффекта. Действительно, индапамид в дозе до 2,5 мг (Индапамид ретард – до 1,5 мг) не изменяет суточный объем мочи, действуя главным образом как периферический вазодилататор. В отличие от гидрохлоротиазида он оказывает небольшое влияние на уровень калия, глюкозы, общего холестерина и триглицеридов. Однако в новой инструкции к индапамиду указано, что пациентам с сахарным диабетом применять его следует с осторожностью. Это связано с проаритмогенным эффектом индапамида, который выражается в развитии опасных для жизни аритмий типа «пируэт» за счет удлинения интервала Q – T и объясняется его способностью тормозить активность калиевых каналов в мембранах кардиомиоцитов [9]. Поскольку функция мембранных калиевых каналов прежде всего нарушается у больных сахарным диабетом [10], применение индапамида может способствовать развитию у них желудочковых аритмий.

Потенциально аритмогенное действие индапамида может проявляться при его совместном применении с препаратами из других клинико-фармакологических групп, которые также могут удлинять интервал Q – T. Поэтому при лечении индапамидом необходимо следить не только за содержанием калия в крови, но и за изменениями интервала Q – T, что усложняет терапию и повышает ее стоимость.

Петлевые диуретики действуют на восходящий отдел петли Генле, где реабсорбируется 20–30% всего профильтрованного натрия, поэтому именно они оказывают более быстрое и мощное действие и применяются в экстренных ситуациях, например при отеке легких. При АГ до недавнего времени петлевые диуретики использовались лишь в особых ситуациях: при гипертонических кризах, тяжелой хронической почечной недостаточности (ХПН).

Однако после появления в России в 2006 г. препарата Диувер область применения торасемида расширилась: субдиуретические дозы Диувера (2,5–5 мг) стали назначать больным с АГ довольно часто.

Торасемид очень хорошо всасывается при пероральном приеме (максимальная концентрация в плазме достигается в течение 1–2 часов). Биодоступность препарата составляет 80–90%, что существенно выше, чем у фуросемида. Биодоступность торасемида не изменяется в зависимости от состояния пациента, в то время как у фуросемида отмечена ее значительная вариабельность. Особо стоит отметить, что биодоступность торасемида не зависит от приема пищи, а также у торасемида более продолжительный период полувыведения (3–4 часа) по сравнению с фуросемидом (1 час) [11].

При назначении торасемида в дозе 2,5–100 мг/сут объем выделенной жидкости, а также экскреция натрия и хлоридов возрастают линейно, в зависимости от дозы. Однако уникальность действия торасемида в том, что при увеличении его дозы экскреция калия практически не изменяется (рис. 1) [12]. В дозе 10 мг/сут торасемид вызывает такую же экскрецию натрия, как фуросемид в дозе 40 мг/сут, в значительно меньшей степени влияя на экскрецию калия [13]. Важно отметить, что торасемид в дозе 2,5–5 мг/сут не дает пикового диуретического эффекта, поэтому для него не характерно развитие так называемого эффекта рикошета (задержка натрия вслед за повышенной его экскрецией), обычно отмечаемого при использовании фуросемида.

При приеме 2,5–5 мг Диувера АД снижается постепенно, без клинически значимого увеличения диуреза. Это достигается за счет трех основных антигипертензивных механизмов: вазодилатации, в том числе вследствие блокады кальциевых каналов, снижения объема циркулирующей крови и натрийуреза. Максимальный антигипертензивный эффект достигается через 12 недель приема препарата и сохраняется длительно; число пациентов, ответивших на терапию, среди лиц с АГ I и II степени составляет от 60 до 90% [14].

Согласно данным 12-недельного двойного слепого исследования, у 147 больных с АГ по антигипертензивному действию торасемид в дозе 2,5–5 мг/сут достоверно превосходил плацебо [14]. Диастолическое АД нормализовалось у 46–50% больных, получавших торасемид, и у 28% больных из группы плацебо.

В исследовании P. Baumgart и соавт. [15] больным с АГ торасемид назначали в течение 48 недель, причем у одной половины пациентов лечение торасемидом начиналось с дозы 2,5 мг/сут, у другой – с 5 мг/сут. При недостаточной эффективности допускалось удвоение дозы. Существенных различий в эффективности торасемида в дозе 2,5 и 5 мг не отмечалось, и на этом основании был сделан вывод, что 2,5 мг/сут – оптимальная доза торасемида для лечения АГ. По данным суточного мониторирования АД, применение торасемида один раз в сутки обеспечивало сохранение сниженного уровня АД в течение 24 часов при поддержании нормального циркадного профиля АД (рис. 2) [16]. Антигипертензивный эффект при применении торасемида развивается постепенно, без резкого снижения АД. Это особенно важно для пожилых пациентов, у которых тиазидные и тиазидоподобные диуретики иногда вызывают ортостатическую гипотензию.

N. Spannbrucker и соавт. в рандомизированном двойном слепом многоцентровом исследовании [17] сравнили антигипертензивную эффективность торасемида (2,5 мг/сут) и индапамида (2,5 мг/сут) у больных с АГ и диастолическим АД 100–110 мм рт. ст. При недостаточном снижении АД через 4 недели допускалось удвоение дозы сравниваемых препаратов. К концу исследования у большинства пациентов в обеих группах отмечена нормализация АД. Серьезных побочных эффектов ни у больных, получавших торасемид, ни у пациентов, получавших индапамид, не отмечено, но в группе индапамида уровень калия в крови оказался на 0,4 ммоль/л ниже по сравнению с группой торасемида. Следует отметить также, что при увеличении дозы индапамида до 5 мг/сут регистрировалось статистически достоверное повышение в крови уровней мочевой кислоты и глюкозы, то есть в отличие от торасемида индапамид при увеличении дозы терял свою метаболическую нейтральность.

A. Reyes и соавт. [18] сравнили эффективность применения у пациентов с тяжелой АГ четырех мочегонных средств: индапамида, гидрохлоротиазида, циклотиазида и торасемида. Каждый из указанных препаратов был единственным антигипертензивным средством у больных в течение 8–12 недель. Торасемид и индапамид способстовали большему снижению уровня АД, чем гидрохлоротиазид и циклотиазид. При этом отмечено, что торасемид, в отличие от тиазидных диуретиков, не оказывал негативного влияния на уровень глюкозы в крови натощак.

Таким образом, торасемид в дозе 2,5–5 мг/сут по антигипертензивной активности не уступает гидрохлоротиазиду, хлорталидону и индапамиду.

Влияние торасемида на уровень электролитов было сопоставимо с эффектом комбинации гидрохлоротиазида с калийсберегающим диуретиком триамтереном (рис. 3) [19]. В этом же исследовании было изучено влияние разных доз торасемида на углеводный и липидный обмен при длительном (48 недель) применении; достоверных сдвигов уровня глюкозы, холестерина липопротеидов низкой и высокой плотности при использовании ни 5, ни 10 мг торасемида не обнаружено (рис. 4).

Поскольку при АГ почки являются одним из органов-мишеней, у больных нередко отмечается снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ), в том числе выраженное ( Tоrasemide In Congestive Heart Failure – Торасемид при застойной сердечной недостаточности) [20], при использовании торасемида в 10 раз реже требовалось применять препараты калия, чем при использовании других диуретиков.

Торасемид можно с успехом комбинировать с иАПФ, блокаторами ангиотензиновых рецепторов, БКК, бета-адреноблокаторами, то есть с любым из основных антигипертензивных препаратов. Более того, в исследовании H. Knauf [21] приведены интересные данные, свидетельствующие о возможности сочетания торасемида и гидрохлоротиазида: при усилении натрийуретического действия указанной комбинации отмечено уменьшение потерь калия и магния с мочой (рис. 5).

Следует подчеркнуть хорошую переносимость торасемида. При сравнении переносимости торасемида и гидрохлоротиазида в комбинации с триамтереном у больных с АГ через 4 недели терапии частота побочных эффектов в группе гидрохлоротиазида оказалась почти в 2,5 раза вышe.

Антиальдостероновое действие торасемида

Принципиальным отличием торасемида от других петлевых диуретиков является его антиальдостероновое действие [22]. При этом значительно снижается риск потери калия с характерным для многих других диуретиков развитием гипокалиемии, способной повысить риск развития тяжелых нарушений ритма и ухудшить прогноз [23]. По данным K. Harada и соавт., через 3 месяца после назначения торасемида у пациентов отмечено достоверное снижение уровня альдостерона в плазме (рис. 6) [24].

Уменьшение гипертрофии миокарда левого желудочка на фоне приема торасемида происходит, во-первых, за счет снижения АД, а во-вторых, за счет уменьшения выраженности фиброза миокарда. Антифибротический эффект торасемида [25] является уникальным свойством, которым не обладают ни индапамид, ни гидрохлоротиазид.

С антиальдостероновым эффектом скорее всего связана способность торасемида в значительной степени уменьшать выраженность гипертрофии и улучшать геометрию левого желудочка [26]. Как известно, коррекция гипертрофии левого желудочка у больных с АГ позволяет улучшить долгосрочный прогноз у этой категории лиц.

В настоящее время установлено, что АГ гораздо чаще, чем считалось ранее, сопутствует идиопатический гиперальдостеронизм, даже в отсутствие аденомы надпочечников (синдрома Конна), который в свою очередь способствует повышению уровня АД.

Согласно материалам крупного исследования PAPY ( Primary Aldosteronism Prevalence in Italy Study – Распространенность первичного гиперальдостеронизма в Италии) [27], распространенность у больных с АГ идиопатического гиперальдостеронизма составила 6,4% при частоте первичного альдостеронизма в популяции 4,8%. По данным B. Strauch и соавт. [28], распространенность гиперальдостеронизма достигала 25% у пациентов с АД выше 160/100 мм рт. ст. Таким образом, очевидно, что высокое АД способствует развитию гиперальдостеронизма [29].

Интересно, что комбинация торасемида с эналаприлом по сравнению с комбинацией гидрохлоротиазида с эналаприлом в большей степени улучшала диастолическую функцию левого желудочка, что, по мнению авторов [13], может быть связано с антиальдостероновым действием торасемида. Кроме того, есть основания полагать, что благодаря своему антиальдостероновому действию торасемид ингибирует синтез и, напротив, стимулирует деградацию в миокарде коллагена I типа, как известно способствующего повышению жесткости миокарда. В итоге торасемид уменьшает фиброз миокарда почти на 22% [25], что ведет к снижению частоты аритмий [32].

Показано, что альдостерон за счет блокады эндотелиальной NO-синтазы и соответственно уменьшения образования оксида азота нарушает функцию эндотелия [33]. Поэтому при назначении торасемида, оказывающего антиальдостероновое действие, можно рассчитывать на улучшение функции эндотелия.

Важно отметить, что торасемид, применяемый для снижения АД в дозе 2,5–5 мг/сут, не повышает активности ренин-ангиотензивной системы, что является его несомненным преимуществом по сравнению с другими диуретиками, такими как индапамид и гидрохлоротиазид. Увеличение концентрации ренина плазмы и альдостерона отмечено при увеличении дозы торасемида до 10 мг/сут (рис. 7) [34]. Это говорит о том, что торасемид блокирует рецепторы к альдостерону в органах-мишенях, что позволяет прерывать цепь патологических реакций, запускаемых альдостероном. Блокада рецепторов альдостерона значимо выделяет торасемид среди других диуретиков и обеспечивает его эффективность, уникальные антифибротические свойства, высочайшую метаболическую нейтральность и безопасность.

Полагают, что антигипертензивное действие торасемида во многом связано с ингибированием вазоконстрикторного действия тромбоксана А 2 и увеличением высвобождения простациклина в сосудистой стенке, что выгодно отличает торасемид от фуросемида [35]. Кроме того, в этом процессе особую роль играет уменьшение содержания внутриклеточного кальция, как правило повышенного при АГ [36].

Таким образом, механизмы антигипертензивного действия торасемида многообразны:

При использовании торасемида не происходит рост плазменной концентрации самого агрессивного проаритмогенного медиатора – норадреналина, что выгодно отличает его от других диуретиков [38].

Антагонисты альдостерона (спиронолактон) показаны при гиперальдостеронизме и при сочетании АГ с ХСН. Как правило, избыточная секреция альдостерона сопровождается гипокалиемией, что является основным фактором при скрининге больных на первичный гиперальдостеронизм.

Торасемид разных форм высвобождения

Для практикующего врача интерес представляет сравнение действия торасемида разных форм высвобождения – обычной (немедленное высвобождение) и пролонгированной (постепенное высвобождение). По данным Института маркетинговых исследований ГфК-Русь за 2013 г., в России 9 из 10 кардиологов рекомендуют Диувер (фармацевтическая компания «Тева») – торасемид с немедленным высвобождением, который выпускается в таблетках по 5 и 10 мг. В соответствии с Национальным руководством по клинической фармакологии [39] препараты с пролонгированными формами высвобождения действующего вещества должны обладать следующими свойствами:

Как показано на рис. 9 [40], у обеих форм торасемида концентрация активного вещества в крови уже через 6 часов одинакова, что фактически говорит об отсутствии пролонгации высвобождения действующего вещества. Об этом свидетельствует и отсутствие «плато» – необходимого атрибута препаратов пролонгированного действия, площадь под фармакокинетической кривой у обоих препаратов одинакова.

Объем мочи, количество натрия, хлора и калия, выделенных за сутки с мочой, не различались у пациентов, принимавших препараты торасемида с разными формами высвобождения [40, 41]. По некоторым данным, в первый час после приема препарата с немедленным высвобождением объем выделенной мочи больше, чем после приема препарата пролонгированного действия. В работе M.J. Barbanoj и соавт. [40] отмечено, что разница в объеме мочи в первый час после приема препаратов составила 123,27 мл (578,27 мл против 455 мл). Учитывая, что импульсы в мозг от мочевого пузыря формируются при его наполнении более 150 мл, логично предположить, что этот объем не будет существенно влиять на количество позывов к мочеиспусканию. Данное предположение подтверждено в проведенном сравнительном исследовании. Так, при регулярном применении торасемида количество неотложных позывов к мочеиспусканию у препаратов с разными формами высвобождения было сопоставимо. После применения пролонгированной формы отмечались эпизоды неотложного позыва к мочеиспусканию в среднем через 1,37 и 3,03 часа, а после применения обычного торасемида – через 1,12 и 3,03 часа. При этом средние субъективные оценки интенсивности позывов по визуальной аналоговой шкале были практически идентичны: 81,25 и 74,06 у пациентов, принимавших препарат пролонгированного действия, и 83,87 и 77,2 – у принимавших торасемид обычной формы высвобождения. Исходя из сказанного, ни интенсивность позывов к мочеиспусканию, ни частота мочеиспусканий не различались в группах торасемида с разными формами высвобождения.

S. Gropper и соавт. [42, 43] установили, что при назначении торасемида пролонгированного высвобождения в дозе 5 мг у больных отмечается больше неотложных мочеиспусканий, чем после приема обычного торасемида в той же дозе. Поскольку доза 5 мг рекомендована для лечения АГ, то предпочтительным является применение обычного торасемида. На фоне приеме 10 мг торасемида немедленного высвобождения количество мочеиспусканий у больных больше, чем после приема 10 мг торасемида пролонгированного действия. Учитывая, что торасемид в дозе 10 мг чаще используется при лечении отеков у пациентов с ХСН, управляемый и прогнозируемый диурез обусловливает целесообразность применения обычной формы данного препарата.

Торасемид обычной формы и пролонгированного действия по-разному влияют на фиброз миокарда. Снижение фиброза миокарда подтверждено в исследовании B. Lоpez [25] для торасемида быстрого высвобождения, но не для его пролонгированной формы (исследование TORAFIC) [44]. Так, судя по концентрации карбокситерминального пропептида коллагена I типа в сыворотке крови, в исследовании TORAFIC долгосрочное лечение лекарственной формой торасемида с контролируемым высвобождением не оказало достоверного влияния на фиброз миокарда. Тем самым доказанная способность торасемида (Диувера) снижать количество желудочковых экстрасистол не может быть экстраполирована на торасемид с контролируемым высвобождением.

Неспособность торасемида с пролонгированным высвобождением уменьшать фиброз миокарда, возможно, связана с более низкой пиковой концентрацией действующего вещества по сравнению торасемидом немедленного высвобождения. Данной концентрации может оказаться недостаточно для запуска каскада механизмов по снижению синтеза и увеличению распада коллагена.

Основные показания к применению Диувера: отечный синдром различного генеза, в том числе при ХСН, заболеваниях печени, легких и почек, а также АГ. Очевидно, что Диувер с учетом его метаболической нейтральности, антиальдостероновой активности, отсутствию влияния на электролитный баланс, положительному воздействию на состояние органов-мишеней, включая способность уменьшать фиброз миокарда, а также очень хорошей переносимости следует более широко применять для лечения больных с АГ.

На основании изложенного можно сделать следующие выводы.

1. Торасемид рекомендован для комбинирования со всеми классами антигипертензивных препаратов.

2. Торасемид дает такой же антигипертензивный эффект, как индапамид и гидрохлоротиазид, но при этом превосходит их по безопасности, то есть не оказывает существенного влияния на уровень электролитов, глюкозы, липидов и мочевой кислоты в крови и т.д.

3. Торасемид можно использовать даже у больных со сниженной функцией почек, когда индапамид и гидрохлоротиазид неэффективны.

4. Торасемид обладает тройным антигипертензивным механизмом действия: вазодилатация, снижение объема циркулирующей крови и натрийурез.

5. Торасемид обладает важнейшим дополнительным свойством – антиальдостероновым эффектом.

6. При приеме торасемида больные в 10 раз реже нуждаются в коррекции электролитных нарушений по сравнению с другими диуретиками.

7. В отличие от индапамида торасемид не влияет на интервал Q – T, что позволяет безопасно использовать его у всех категорий пациентов; это особенно важно, если у больных нет возможности регулярно проверять интервал Q – T.

8. Торасемид не активирует симпатическую нервную систему, что выгодно отличает его от других диуретиков.

9. Торасемид снижает фиброз миокарда и улучшает его геометрию, что может не только замедлять прогрессирование заболевания, но и снижать риск нарушений ритма, а также улучшать прогноз пациентов.

10. Торасемид с немедленным высвобождением (в частности Диувер) способствует снижению фиброза миокарда в отличие от торасемида пролонгированного действия.

Источник