Ключевой нейромедиатор осуществляющий регуляцию цикла сна и бодрствования
Ключевой нейромедиатор осуществляющий регуляцию цикла сна и бодрствования
ФГБУ «Институт проблем экологии и эволюции им. А.Н. Северцова» РАН, Москва, Россия
Функциональная нейрохимия цикла бодрствование—сон в патогенезе неврологических заболеваний
Журнал: Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2017;117(4-2): 5-11
Ковальзон В. М. Функциональная нейрохимия цикла бодрствование—сон в патогенезе неврологических заболеваний. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2017;117(4-2):5-11.
Kovalzon V M. Functional neurochemistry of sleep—waking cycle in pathogenesis of neurological diseases. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. 2017;117(4-2):5-11.
https://doi.org/10.17116/jnevro2017117425-11
ФГБУ «Институт проблем экологии и эволюции им. А.Н. Северцова» РАН, Москва, Россия
В обзоре рассматриваются новейшие экспериментальные данные о функционировании основных нейромедиаторных систем головного мозга, принимающих участие в реакции пробуждения и поддержании бодрствования.
ФГБУ «Институт проблем экологии и эволюции им. А.Н. Северцова» РАН, Москва, Россия
Несмотря на «адресный» характер доставки большинства нейромедиаторов к определенным нейронам, их связывания с рецепторными белками, обратного захвата и утилизации, часть из них сохраняется в течение некоторого промежутка времени и диффундирует по межклеточной жидкости, что позволяет говорить о биохимической среде головного мозга в целом. Это среда в трех базисных состояниях бодрствования (собствнно бодрствование, медленный и быстрый сон 1 ) имеет кардинальные различия (табл. 1) [1—3]. Как видно из табл. 1, в фазе бодрствования межклеточная жидкость насыщена медиаторами, которые оказывают главным образом активирующее (деполяризующее) действие на постсинаптическую мембрану.
Таблица 1. Упрощенная схема выделения основных медиаторов головного мозга в цикле бодрствование—сон Примечание. ↑ — повышение выделения; ↑↑ — значительное повышение выделения; ↓— снижение выделения; ↓ ↓ — значительное снижение выделения; → — постепенное понижение/повышение выделения; ↔ — выделение прекращается.
Орексинергическая система получает мощные активирующие афференты со стороны глутаматергической системы: прецерулеус/парабрахиалис, дорcомедиального ядра — высшего гипоталамического «командного центра», а также дофаминергических нейронов вентральной покрышки. Активирующие холинергические импульсы поступают на орексинергические нейроны со стороны рострально расположенных ядер базальной области переднего головного мозга — базальные отделы лобных долей (безымянная субстанция и др.). Кроме того, ряд модулирующих пептидов (аргинин-вазопрессин, мозговой холецистокинин, нейротензин, окситоцин) также оказывает активирующее влияние на орексинергическую передачу. Активирует ее и возникновение голода, обусловленное снижением уровня глюкозы и появлением грелина в крови [6, 7].
Тормозные влияния на орексинергическую систему оказываются со стороны серотонинергической системы ядер шва (предположительно, прямые), норадренергической системы голубого пятна (предположительно, опосредуемые ГАМК-ергическими нейронами), ноцицептивных элементов миндалины и, что особенно важно, ГАМК/галанинергического «центра сна» в преоптической области. Подавляет активность орексинергических нейронов повышение уровня глюкозы и появление лептина в крови [6, 8].
Однако наиболее сильное тормозное воздействие испытывает орексинергическая система со стороны так называемой меланинергической системы. Орексиновые нейроны гипоталамуса тесно переплетаются и взаимодействуют с морфологически схожими клетками, содержащими другой пептид-нейромедиатор, называемый меланин-концентрирующим гормоном (МКГ; англ.: melanin-concentrating hormone — MCH). Нейроны, содержащие МКГ, расположены главным образом в латеральном гипоталамусе и zona incerta; небольшая представленность этого пептида выявлена также в ретикулярной формации моста и каудальной части латеродорсальной покрышки. Нейроны, содержащие орексин и МКГ, образуют взаимоперекрывающиеся проекции в вышеперечисленных структурах [9, 10]. Система МКГ является тормозной, реципрокной по отношению к нейронам орексина: МКГ-нейроны не активны в бодрствовании, слабо разряжаются в фазе медленного сна, но весьма активны при быстром сне (тип «REM-on»). У больных нарколепсией система МКГ остается незатронутой; в настоящее время разрушение МКГ-содержащих нейронов рассматривается в качестве одной из возможных причин развития болезни Паркинсона. Считается, что система МКГ ответственна, в частности, за торможение механизмов пробуждения и регуляцию быстрого сна [9—11].
Эффекты орексинергических нейронов опосредуются двумя типами активирующих метаботропных рецепторов. Мыши, дабл-нокаутные по гену препро-орексина или по генам обоих рецепторов (англ.: dual orexin receptor antagonists — DORAs), демонстрируют нарколепто-каталептический фенотип, включающий фрагментацию бодрствования. Центральные и системные введения DORAs вызывают снотворные эффекты с соответствующими изменениями на электроэнцефалограмме (ЭЭГ). Орексинергические нейроны относятся к типу «wake-on», т. е. они весьма активны в период бодрствования (особенно при интенсивных движениях) и почти не разряжаются при медленном и быстром сне. Орексинергические нейроны имеют фазический характер активности в бодрствовании; максимальная частота разрядов у мышей наблюдается при реакциях с положительным подкреплением. У человека максимальный уровень орексина в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) наблюдается при переживании положительных эмоций и при социальном взаимодействии [12, 13].
Нарушение орексинергической передачи наблюдается не только при нарколепсии, но и при болезнях Альцгеймера и Паркинсона, а также при черепно-мозговой травме. Возможно, в этом и заключается причина общего проявления (невозможность длительного поддержания нормального уровня бодрствования) при столь разных видах патологии (табл. 2). Так, для нарколептиков и пациентов с болезнью Паркинсона характерными симптомами являются избыточная дневная сонливость и так называемые атаки сна. Известно, что причиной нарколепсии является потеря орексинергических нейронов, особенно значительная при нарколепсии 1-го типа (с катаплексией); при болезни Паркинсона также происходит их постепенное разрушение. Недавно полученные данные, включающие появление новых случаев нарколепсии после вакцинации антисывороткой H1N1 в Финляндии и других странах, подтверждают природу нарколепсии как аутоиммунного заболевания. Орексинергические нейроны играют важнейшую роль в координации активности аминергических систем головного мозга, интегрируя поступающие циркадианно-оптические импульсы, с одной стороны, и нутриционно-метаболические — с другой. Результаты недавно проведенного исследования [14] показали, что длительная оптогенетическая активация орексинергических нейронов мышей повышает активность оси гипоталамус—гипофиз—кора надпочечников и вызывает стрессовое поведение.
Таблица 2. Нарушение выработки основных нейромедиаторов при некоторых заболеваниях Примечание. ↑ — повышение выделения; ↓ — снижение выделения.
При черепно-мозговой травме у большинства больных отмечается резкое снижение уровня орексина в ЦСЖ, сочетающееся с нарушением бодрствования, но если больной выздоравливает, в течение полугода уровень этого пептида восстанавливается, хотя нарушения могут сохраняться. Возможно, это связано с необратимыми разрушениями гистаминергических нейронов при многих видах травм [14].
При болезни Альцгеймера, как и при болезни Паркинсона, характерными нарушениями бодрствования и сна являются инсомния, фрагментация ночного сна и избыточная дневная сонливость. Известно поражение при этом заболевании таких центров бодрствования, как холинергический (базальные отделы лобных долей) и норадренергический (голубое пятно). Была обнаружена важнейшая роль орексинергических нейронов в патогенезе этого заболевания. Нарастание уровня орексина в ЦСЖ пациентов с болезнью Альцгеймера является предвестником нарушения цикла бодрствование—сон и когнитивных способностей [14].
Аминергические нейроны продуцируют гистамин, серотонин, норадреналин. Гистаминергические нейроны, тела которых локализованы в области туберомамиллярных ядер (ТМЯ) заднего гипоталамуса, серотонинергические нейроны, расположенные в дорсальном ядре шва, и норадренергические — в области голубого пятна ствола головного мозга, характеризуются тесными скоплениями относительно немногочисленных клеток c необычайно обширными восходящими и нисходящими проекциями. Восходящие проекции достигают таламуса, гипоталамуса, базальных ядер переднего мозга и неокортекса. Нисходящие — проецируются на черепные ядра висцеромоторных и соматомоторных нервов. По своим характеристикам вышеупомянутые нейроны относятся к так называемой группе «REM-off»: они тонически разряжаются в бодрствовании, постепенно замедляют частоту разрядов по мере углубления медленного сна и полностью (или почти полностью) прекращают свою активность в фазе быстрого сна. Те препараты, которые способствуют выделению этих трех аминергических медиаторов или тормозят их обратный захват, являются активирующими и подавляют сон. А антагонисты постсинаптических рецепторов этих медиаторов проявляют седативные свойства. Обладая множественными взаимными связями, аминергические системы ствола формируют самоорганизующуюся сеть, своего рода оркестр, в котором орексинергические (гипокретинергические) нейроны играют роль дирижера, а гистаминергические — первой скрипки [3, 5, 15, 16].
Характерные морфологические особенности гистаминергических нейронов: несколько тонких первичных дендритов с перекрывающимися ветвлениями и малыми аксодендритными синаптическими контактами, а также тесный контакт этих дендритов с глией, их проникновение через эпендиму и контакты с ЦСЖ для секреции в нее и получения из нее различных регуляторных веществ. Биохимической особенностью гистаминергических нейронов является необычайное разнообразие маркеров нейротрансмиттерных систем, таких как глутаматдекарбоксилаза (фермент синтеза ГАМК); аденозиндеаминаза (цитопластический фермент, участвующий в инактивации аденозина); множество пептидов: галанин (пептид, солокализующийся с ГАМК и со всеми моноаминами), (Met 5 )enkephalyl-Arg 6 Phe 7 (пептид, выщепляющийся из белка проэнкефалин-А), субстанции П, тиролиберин и натрий-уретический пептид головного мозга. Также нейроны ТМЯ содержат фермент моноаминоксидаза-B, который деаминирует теле-метилгистамин, основной метаболит гистамина в головном мозге. Наконец, эти нейроны могут захватывать и декарбоксилировать экзогенный 5-окситриптофан (предшественник серотонина), синтезируемый другими клетками. Наличие столь многих сотрансмиттерных функций у одних и тех же нейронов является уникальным свойством ТМЯ. Подобно большинству других активирующих систем, гистаминергическая система ТМЯ устроена по древовидному принципу: небольшое количество крупноклеточных (25—35 мкм) нейронов (в головном мозге человека — 64 тыс.) иннервируют миллиарды клеток новой, древней коры и подкорковых структур за счет колоссального ветвления своих немиелинизированных аксонов (каждый аксон образует сотни тысяч ответвлений). Восходящие волокна ТМЯ образуют два пути: латеральный (через латеральный пучок переднего мозга) и перивентрикулярный, объединяющиеся в диагональной полоске Брока в общую проекцию (в основном ипсилатеральную) на многочисленные структуры переднего мозга, включая кору, обонятельную луковицу, гиппокамп, хвостатое ядро, n. accumbens, бледный шар и миндалевидный комплекс. Насыщенную иннервацию со стороны нейронов ТМЯ имеют также многие гипоталамические ядра: супрахиазмальное, супраоптическое, полукружное, вентромедиальное [3, 5, 15—17].
Наиболее мощные восходящие проекции направляются в нейрогипофиз, в близлежащие дофаминергические области вентральной покрышки и компактной части черной субстанции, в базальные отделы лобных долей (крупноклеточные ядра безымянной субстанции, содержащие ацетилхолин, глутамат и ГАМК), в стриатум, неокортекс, гиппокамп, миндалину и таламические ядра средней линии, а нисходящие — в мозжечок, мост, продолговатый и спинной мозг, включая ядра черепных нервов (тройничного нерва), центральное серое вещество, бугры четверохолмия, черную субстанцию, голубое пятно, дорсальное ядро шва. Кроме того, показана реципрокная связь супрахиазменных ядер и ТМЯ [3, 5, 15—17].
В свою очередь гистаминергические нейроны ТМЯ получают афференты от инфралимбической коры, латеральной области перегородки, септально-диагонального комплекса, гиппокампа, преоптической области переднего гипоталамуса, адренергических клеток С1—С3, норадренергических нейронов А1—А3 и серотонинергических клеток В5—В9 (ветролатеральная и дорсомедиальная части продолговатого мозга, дорсальное ядро шва). Наиболее мощные тормозные (ГАМК/галанинергические) проекции на ТМЯ исходят из так называемого центра сна (вентролатеральная преоптическая область), а возбудительные — от орексин/гипокретинергических нейронов в латеральном гипоталамусе. Интересно, что лишь одиночные волокна достигают ТМЯ от норадренергических клеток голубого пятна и дофаминергических нейронов вентральной покрышки среднего мозга (VTM) и компактной части черной субстанции. Однако при болезни Паркинсона, связанной с разрушением дофаминергической передачи, наблюдается двукратное повышение концентрации гистамина, поступающего из ТМЯ в компактную часть черной субстанции и ее проекцию — бледный шар [3, 5, 15—17].
Максимальная частота разрядов орексиновых нейронов, как и аминергических, наблюдается в состоянии активного бодрствования, а минимальная (нулевая) частота — в фазе быстрого сна. Активация гистаминовых нейронов — одна из важнейших функций орексинергической системы. Однако гистаминовые нейроны, по-видимому, не влияют непосредственно на возбудимость орексиновых нейронов, так что прямое взаимодействие этих двух систем носит односторонний характер. Оба медиатора (гистамин и орексин) действуют синергично, играя уникальную роль в поддержании бодрствования [3, 5, 15—17].
Тесное взаимодействие в регуляции бодрствования осуществляется между гистаминергическими и двумя другими аминергическими системами — норадренергическими и серотонинергическими. Все их нейроны относятся к группе «waking-on», они активны только в бодрствовании, резко снижают частоту импульсации в медленном сне и полностью прекращают ее в быстром. Детали этого взаимодействия изучены недостаточно, но опыты на мутантных собаках — «нарколептиках» [1, 14] показывают, что именно гистаминергические нейроны, по-видимому, ответственны за элементы «сознания», связанные с таламо-кортикальной и другими системами переднего мозга, в то время как норадренергические и серотонинергические клетки в большей степени связаны с поддержанием мышечного тонуса во время бодрствования.
Интересным свойством всех гистаминергических рецепторов является их высокая так называемая «коститутивная» активность, то есть спонтанная активность в отсутствие гистамина. Эта активность играет важную регуляторную роль в мозге, участвуя в регуляции сна-бодрствования и когнитивных функций путем модуляции выброса или синтеза гистамина и других нейропередатчиков. Уже несколько обратимых агонистов Н3-рецепторов, способных ее блокировать, проходят клинические испытания на больных шизофренией, эпилепсией, нарколепсией, ожирением и болезнью Альцгеймера [3, 5, 15—17].
Гистаминергическая система также играет важную роль в формировании нарколептического фенотипа, так как в ЦСЖ больных нарколепсией и первичной гиперсомнией содержание гистамина резко снижено или не определяется. Однако при посмертном вскрытии в головном мозге больных нарколепсией было обнаружено увеличение количества гистаминергических нейронов в результате, вероятно, действия компенсаторных процессов в ответ на потерю орексинергических клеток. Хотя сама нарколепсия связана с недостаточностью орексиновой передачи, в экспериментальных исследованиях было показано, что во время катаплексических приступов активность гистаминергических нейронов сохраняется, в то время как серотонинергических — резко снижается, а норадренергических — прекращается. При этом антагонисты рецепторов Н3 снижают избыточную сонливость и катаплектические приступы, блокируя, по-видимому, тормозные ауторецепторы, обеспечивающие отрицательную обратную связь, что приводит к увеличению выброса гистамина в синаптические щели. Несколько веществ такого рода проходит клинические испытания в качестве лекарственных средств для лечения нарколепсии [3, 5, 15—17].
Кроме того, модуляция гистаминергической системы может быть использована для лечения и других нарушений цикла бодрствование—сон. Так, трициклический антидепрессант доксепин не только тормозит обратный захват норадреналина и серотонина, но и является антагонистом рецепторов Н1 и Н2, вследствие чего с успехом применяется для лечения бессонницы у пожилых больных. Наоборот, избыточная сонливость может быть подавлена введением антагонистов рецепторов Н3. Таким образом, гистаминергическая система представляет собой важнейшую мишень для разработки новых лекарственных препаратов, необходимых для лечения, в частности, нарколепсии и болезни Паркинсона [4, 13, 15, 18].
Дофаминергические нейроны, вовлеченные в регуляцию цикла бодрствование—сон, расположены в компактной части черной субстанции и прилежащей области вентральной покрышки. На уровне проекции дофаминергических нейронов в стриатуме эффекты разнообразны: в прилежащем ядре перегородки (n. accumbens) находятся активирующие рецепторы, участвующие в механизмах пробуждения и бодрствования, а дофаминергическая передача в наружной части бледного шара участвует в регуляции медленного сна. Кроме того, важный дофаминергический центр бодрствования обнаружен в вентральной части околоводопроводного серого вещества. Инактивация дофамина в головном мозге происходит главным образом за счет его обратного захвата белком-транспортером. Психостимуляторы (амфетамины и модафинил) блокируют этот белок, подавляя обратный захват дофамина. Таким образом, глобальный эффект дофамина при системном введении является активирующим. А антипсихотики (антагонисты дофаминергических рецепторов) проявляют седативные свойства [3, 11, 14, 17, 19—21].
Нарушение дофаминергической передачи происходит при таких патологиях, как болезнь Паркинсона, синдром беспокойных ног и избыточная дневная сонливость. Это подтверждается клинико-фармакологическими данными. Например, синдром беспокойных ног эффективно лечится агонистами дофамина, а его антагонисты ухудшают симптоматику. В то же время нейросканирование (позитронно-эмисссионное — ПЭТ, однофотонное — SPECT) дофаминового переносчика и насыщенности дофаминергических рецепторов у больных с синдромом беспокойных ног не дало однозначных результатов. Предполагается, что нейроанатомические пути, вовлеченные в синдром беспокойных ног, включают в себя так называемое диэнцефально-спинальное скопление дофаминергических нейронов (А11). Эти клетки, имеющие тесные связи с циркадианным осциллятором в супрахиазмальном ядре и участвующие в антиноцицептивных реакциях, образуют сравнительно мало изученный нисходящий проводящий путь, которы интегрирует подкорковые воздействия на спинной мозг [14].
Как известно, при болезни Паркинсона происходит дегенерация дофаминергической нигростриатной системы. Фармакологические данные подтверждают роль этой системы в поддержании нормального бодрствования, так как именно недостаточность дофаминергической системы является, вероятно, причиной развития избыточной дневной сонливости. Кроме того, на поздних стадиях болезни Паркинсона развитие гиперсомнии связано также с разрушением орексинергической системы [3, 11, 14, 17, 19—21].
Холинергические нейроны расположены в дорсолатеральной части понтомезенцефалической ретикулярной формации, включая области педункулопонтинной и латеродорсальной покрышки, а также в базальных отделах лобных долей. Холинергические нейроны в педункулопонтинной и латеродорсальной покрышке проецируются главным образом в таламус и гипоталамус, а клетки базальных отделов лобных долей — в лимбику и неокортекс. Холинергические нейроны обеих групп относятся к типу «REM-waking-on» — они интенсивно разряжаются и в бодрствовании, и в быстром сне, но постепенно замолкают по мере углубления медленного сна. Холинергические нейроны в базальных отделах лобных долей участвуют в генерации гамма-ритма ЭЭГ при поведенческой активации. Оптогенетические опыты показали, что лазерная стимуляция нейронов базальных отделов лобных долей во время медленного сна вызывает коротколатентное поведенческое и ЭЭГ-пробуждение [3, 14, 18, 20, 22—24].
Отдельные скопления глутаматергических нейронов разбросаны по ретикулярной формации среднего мозга и моста. Наиболее важное из них находится в области прецерулярного/парабрахиального ядра, откуда моносинаптические проекции достигают области базальных отделов лобных долей. Недавние исследования подтвердили исключительную роль, которую играет эта система в поддержании бодрствования и сознания не только у модельных животных, но и у человека. Глутаматергические нейроны, как и холинергические, относятся к типу «REM-waking-on» и участвуют в регуляции не только бодрствования, но и быстрого сна [3, 7, 14, 25, 26].
Таким образом, отдельные части ретикулярной восходящей активирующей системы, которые выделяют такие передатчики, как глутамат, ацетилхолин, орексин и катехоламины (дофамин, гистамин, серотонин, норадреналин), обнаруженные экспериментальными методами на модельных объектах, получили полное подтверждение в неврологических и визуализационных исследованиях на человеке. Эти данные, полученные фундаментальной наукой, являются необходимой базой для изучения таких заболеваний, как нарколепсия, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и черепно-мозговая травма [3, 5, 14, 15, 17, 21, 23, 27].
При переходе к медленному сну («царству ГАМК») все эти молекулы быстро исчезают из межклеточной среды мозга и заменяются основным тормозным медиатором головного мозга (ГАМК), концентрация которого нарастает по мере углубления медленного сна [3, 20].
Исключительным своеобразием отличается биохимическая среда головного мозга в фазе быстрого сна. Высокий уровень ацетилхолина и глутамата сочетается с полным отсутствием орексина (гипокретина) и мозговых аминов — норадреналина, серотонина и гистамина, за исключением дофамина, концентрация которого может даже превышать таковую в бодрствовании. Появляется новый медиатор — пептид МКГ, опосредующий гипоталамо-понтинный уровень регуляции быстрого сна. Выделение ГАМК в целом значительно снижается, но сохраняется высоким в местах скопления орексинергических (срединный гипоталамус), гистаминергических (туберомаммиллярные ядра заднего гипоталамуса), серотонинергических (дорсальные ядра шва) и норадренергических (голубое пятно) нейронов. В этих системах ГАМКергические нейроны играют роль замка, препятствующего деполяризации этих клеток в течение всего периода быстрого сна [2, 3, 14, 21, 26].
Столь радикальная смена биохимической среды головного мозга в цикле бодрствование—сон сочетается с глобальными изменениями в работе большинства нейрональных систем, детально изложенными в ряде обзоров [1—3, 5, 14, 17, 20, 21, 23, 26—28], и, соответственно, радикальными психическими изменениями у человека. В этой связи опирающаяся на фундаментальную сомнологию медицина сна приобретает все большую социальную значимость, поскольку серьезные расстройства циркадианного ритма и нарушения сна отмечаются как при психических, так и нейродегенеративных заболеваниях [29].
Работа поддержана грантом РНФ (проект № 17−15−01433).
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
1 Термины «медленный—быстрый» сон имеют около десятка пар синонимов. Единой общепринятой англоязычной терминологии не выработано. В настоящей работе использованы парные русскоязычные термины, рекомендованные основателем отечественной медицины сна и физиологии сна человека, акад. РАМН А.М. Вейном (1928—2003).
Как устроен механизм сна — и что в нем может сломаться?
Разбираемся, из каких слагаемых состоит здоровый сон
Список снотворных препаратов, которые можно купить в аптеке по рецепту, длинный: барбитураты, бензодиазепины, Z-гипнотики — и это только названия групп лекарств. Но лучшим лечением проблем со сном все еще остаются гигиена сна и когнитивно-поведенческая терапия бессонницы. Снотворное помогает уснуть, но не выспаться. Состояние мозга после приема таблеток не похоже на естественный сон, а бессонница усиливается, а не исчезает. Почему снотворное не работает? Чтобы понять это, нужно сначала разобраться, как работает сон. Тогда сразу станет понятно, и откуда берутся проблемы со сном, и как на них правильно воздействовать.
Проблема в том, что ученые до сих пор не разобрались в механизме сна и даже не могут выделить один главный «центр сна». Чтобы мы могли уснуть, пожить в мире грез и проснуться, в организме 24/7 работает сложная система. Одни ее механизмы действуют параллельно друг другу, другие — связаны теснее и функционируют по цепочке. Представьте фабрику: в одном цехе занимаются белками циркадного ритма, в другом — синтезируют из серотонина мелатонин, в третьем — охлаждают и прогревают тело, в четвертом — активируют или успокаивают нервную систему. Случись в одном отделе забастовка или поломайся оборудование, конечный продукт (сон) станет неправильным. Кособоким или поломанным. Речь не только про проблему с засыпанием: это и про ночные пробуждения, и про дневную сонливость, и про сон, который не приносит отдыха, — то есть и про количество, и про качество сна одновременно.
Отдел медленного и быстрого сна
Кажется, что у нашего организма есть два главных состояния: сон и бодрствование. На самом деле это не так. В этом месте сомнологи часто ссылаются на древнеиндийские трактаты Упанишады, и это правда захватывающая история.
В Упанишадах сказано, что есть бодрствование, когда человек осознает окружающий мир, дрема со сновидениями, где он из увиденного в бодрствовании формирует новый мир, и сон, в котором мы освобождаемся от желаний, тревог уз тела, сливаемся с Брахманом и испытываем блаженство. Эти три формы сознания соединяются в форме сверхсознательного подлинного Я — но его ученые, увы, не нашли. Зато доказали, что мы действительно переживаем первые три состояния как в Упанишадах: бодрствование, глубокий медленноволновой сон (Non-REM-сон, тот, который более всего похож на стандартное представление о сне как об отдыхе организма) и быстрый сон (БДГ-сон, REM-сон, в котором наш мозг работает совсем особенным образом).
Зачем такие сложности? Никто точно не знает. Красивое объяснение смен фаз сна дает британский нейробиолог, профессор Калифорнийского университета в Беркли и автор книги «Зачем мы спим. Новая наука о сне и сновидениях» Мэттью Уолкер: сон — это генеральная уборка в мозге. Лишние воспоминания удаляются, актуальные — проигрываются заново и переносятся из краткосрочной памяти в долгосрочную. Во время медленного сна мозг определяет мусор — ненужные нейронные связи — и удаляет их. Во время быстрого сна мы рефлексируем и укрепляем нейронные связи — возможно, потому и видим сновидения.
Важно, чтобы в нашем сне присутствовали обе фазы. Недостаток быстрого сна делает нас менее способными различать чужие эмоции и регулировать свои — то есть снижает эмоциональный IQ. Интересно, что у детей с аутизмом быстрого сна меньше, чем у детей без этого расстройства (хотя о причинно-следственной связи говорить рано). Избирательное лишение крысят в экспериментах быстрого сна искажало процесс формирования синапсов между нейронами в нервной системе и делало их во взрослом возрасте замкнутыми и депрессивными.
Похожие исследования с депривацией глубокого сна замедлили развитие мозга крысят и сделали их менее социально активными. Что касается сна взрослых людей, то он и без вмешательства ученых неэффективен: к 40 годам человек теряет 60–70% глубокого сна, к 70 годам — 80–90%. Эти цифры не безобидны: вместе с глубоким сном мы теряем способность обучаться и помнить, а еще копим токсичный амилоидный протеин в мозге и из-за этого рискуем заболеть Альцгеймером.
Чтобы испытать влияние депривации той или иной фазы сна, не обязательно ждать до 70 лет. В первой половине ночи мы переживаем медленный сон с короткими промежутками быстрого, во второй — быстрого с вкраплениями медленного. Уснув в полночь и проспав шесть часов вместо положенных восьми, мы теряем не 25% сна, а 60–90% быстрого сна. А уснув в два часа ночи и проснувшись в восемь утра — какую-то долю медленного сна. Быстрый сон также блокируют алкоголь, многие антидепрессанты и — снотворное. Но об этом позднее.
Отдел биоритмов
Каждая наша клетка подчинена биологическим часам, которые регулируют циркадные ритмы. Те адаптируют организм к разным этапам дня. Это не только переключение из режима «сон» на «бодрствование», но и все, что происходит с организмом в течение дня: температура, давление и пульс, как быстро протекает метаболизм и даже хочется есть или нет.
Стоит держать в уме, что вообще-то в биологическом дне человека не 24 часа, а примерно 24 часа: в среднем 24 часа 15 минут. (В среднем — потому что период циркадного ритма отличается от человека к человеку. Так что и с партнером, и с котом мы живем по разному времени, даже если спим в одной постели.) «Внутренние часы» спешат, и мы неизбежно переживаем мини-джетлаг. Каждый день.
Цех супрахиазматического ядра
Над пересечением зрительных нервов в самом центре нашего мозга, в передней доле гипоталамуса, есть небольшой, но важный участок — супрахиазматическое ядро. Все 20 000 его нейронов ежесекундно анализируют световые сигналы и подводят «биологические часы». Даже слепота не мешает супрахиазматическому ядру понимать, день сейчас, вечер или ночь: свет распознают особые нейроны в структуре сетчатки глаза, светочувствительные ганглионарные клетки (pRGC). Полная и частичная слепота чаще всего вызвана повреждением других фоторецепторов глаза, палочек и колбочек, а светочувствительные ганглионарные клетки не затрагивает — поэтому, если глаза на месте, организм знает, день сейчас или вечер.
Цех мелатонина
Сигнал о свете или его отсутствии идет от нейронов супрахиазматического ядра через гипоталамус и спинной мозг в верхний шейный ганглий и эпифиз или шишковидную железу (интересно, что в аюрведе ее называют «чакрой третьего глаза»). Эпифиз синтезирует всем знакомый нейромедиатор серотонин — а после сигнала от верхнего шейного ганглия превращает его в «гормон сна» мелатонин (тот самый, который покупаешь в аптеке без рецепта — только естественный).
Мелатонин не создает состояние сна, а только говорит организму: «Сейчас самое время для этого полезного действия!» Его концентрация плавно возрастает в сумерки, достигает максимума около четырех-пяти утра по местному солнечному времени (около 05:00–06:30 в Москве) — после чего медленно снижается. С рассветом, который дает эпифизу сигнал перекрыть кран с мелатонином, мы просыпаемся.
Достаточно небольшого светящегося предмета мощностью от 8 люксов, чтобы сбить с толку наше супрахиазматическое ядро и задержать синтез мелатонина. Для сравнения: самая скромная лампа накаливания мощностью в 20 Вт или светодиодная в 3 Вт производит 250 люксов.
Цех «циркадных» белков
«Циркадный» ген, period, кодирует белок PER — тот накапливается ночью, разлагается в течение дня и определяет, чувствуем мы себя бодрыми или уставшими. PER-белку помогают два вспомогательных белка, TIM (кодируется геном timeless) и DBT (кодируется геном doubletime). TIM стимулирует накопление PER в организме, DBT — наоборот, блокирует это накопление. Из-за этой взаимной работы или, даже можно сказать, постоянной борьбы TIM и DBT уровень PER в течение суток нестабилен и колеблется — в соответствии с циркадными ритмами. Мутации в PER приводят к проблемам со сном.
Вообще, сегодня известно даже не три «часовых» гена, а 14, и «циркадных» белков тоже больше. Например, белок CRY активируется при освещении и влияет на TIM, TIM — на PER. Взаимодействие этих и подобных им белков формирует наш хронотип — образ жизни в биологические сутки согласно индивидуальному циркадному ритму.
Представьте шкалу с двумя полюсами: на одном конце — «жаворонки», которые рано ложатся и рано встают, на другом — «совы». Большинство людей находятся не на полюсах, а где-то между ними — таких «середнячков» от 60 до 80%. Исследовав это пространство «между», хронобиологи выделили семь хронотипов. (Выяснить свой можно с помощью опросника Munich Chronotype Questionnaire (MCTQ).)
Так что «отдел биоритмов» работает по такой схеме:
Циркадные белки задают общий ритм, то есть хронотип → света нет → светочувствительные ганглионарные клетки успокоились и больше не передают нервные импульсы → супрахиазматическое ядро успокоилось → эпифиз увеличивает секрецию мелатонина → пора спать.
Проблемы со сном, которые возникают в «отделе биоритмов», коррелируют с самыми разными болезнями: депрессией и БАР, диабетом, непереносимостью глюкозы и даже раком. Международное агентство по исследованию рака при ВОЗ уже назвало работу в ночную смену «вероятно канцерогенной». При этом «ночная смена» — просто удобное определение. На самом деле это про всех, кто так или иначе вынужден бодрствовать во время, которое его внутренние часы считают ночью (например, вставать в 6 утра, если вы «сова»), или часто пересекает часовые пояса.
«Циркадные» нарушения сна называют расстройствами циркадного ритма сна (circadian rhythm sleep disorders, CRSD), но диагностировать их сложно. Например, синдром задержки сна (delayed sleep phase syndrome/delayed sleep phase disorder): человек засыпает под утро и чувствует себя уставшим просто потому, что ему пришлось подняться слишком рано по его биологическим часам. Этот синдром связан с генетической мутацией и не мешает жить, если спать, допустим, с 4 до 13 часов. Не-специалист, да и специалист тоже, может перепутать синдром задержки сна с бессонницей.
Отдел торможения и активации
По-настоящему сон рождают нейромедиаторы, тормозящие или активирующие центральную нервную систему. Если «тормозных» медиаторов мало или «активирующих» много, мы долго ворочаемся в постели без сна — даже если не перелетали в другой часовой пояс, вовремя отложили гаджеты и с биоритмами тоже все в порядке.
За процессы активации и торможения отвечают два конкурирующих блока внутри вегетативной нервной системы. Первый блок, симпатическая нервная система, мобилизует организм: заставляет сердце биться чаще, ускоряет метаболизм, расширяет зрачки. Похоже на состояние «бей или беги», верно? Не зря. Стресс — именно тот элемент, который активирует симпатическую нервную систему. Второй блок, парасимпатическая нервная система, готовит нас к отдыху.
Цех норадреналина
Когда сигнал об отсутствии света идет в «цех мелатонина», он проходит через верхний шейный ганглий. Тот не только подает сигнал эпифизу, что пора нажать на кнопку «мелатонин», но и уменьшает синтез нейромедиатора норадреналина. Норадреналин вырабатывается в ответ на стресс вместе с адреналином и кортизолом, что тормозит центры сна и активизирует центральную нервную систему. Это главный медиатор симпатической нервной системы, и поэтому после ссор или накануне важного дня так сложно забыться: все дело в лишней дозе норадреналина.
Цех таламуса
Когда мы забываемся естественным и здоровым сном, а точнее — его глубокой медленноволновой фазой, то не слышим шума машин за окном, не осознаем, холодно или жарко в комнате, и не чувствуем, что легли на руку и отдавили ее. Сигналы сенсорной системы блокируются таламусом — зрительным бугром в центре мозга. Он не пропускает сигналы в кору головного мозга и не дает ей осознанно воспринять их. Грубо говоря, вы слышите — но не слушаете, смотрите — но не видите. Кора головного мозга отдыхает и не концентрируется на мелочах.
Если таламус вышел из строя и его «сенсорные ворота» ночью не закрываются, сон не приходит. Так получается при фатальной семейной бессоннице (FFI, Fatal familial insomnia) — редкой генетической болезни, при которой мутация одного гена превращает нормальные белковые молекулы в инфекционные прионы. В результате атаки прионов на таламусе появляются амилоидные бляшки, он перестает блокировать сенсорные ощущения, больной не может уснуть — и со временем умирает.
Цех орексина
Цех аденозина
Пока мы бодрствуем и расходуем энергию, вспомогательные клетки нейронов головного мозга, астроциты, выделяют аденозин. Каждую секунду не-сна концентрация аденозина растет, пока мы не чувствуем sleep pressure (давление сна): веки слипаются, а челюсть неудержимо рвется зевнуть. Кофеин блокирует чувствительные к аденозину рецепторы, то есть чувство усталости — но не саму усталость и потребность во сне.
Пик концентрации аденозина, после которого мы отключаемся (если только не выпили кофе), наступает через 16–20 часов после пробуждения — то есть, проснувшись в 8 часов утра, вы почувствуете сонливость около полуночи. Пока мы спим, концентрация аденозина падает до минимального уровня. Чтобы организм разобрался с усталостью прошедшего дня и был готов уставать снова, нужно примерно 8 часов сна — то есть уснув в полночь, к 8 утра мы расправились с аденозином и готовы бодрствовать.
Цех ацетилхолина
В нервных окончаниях парасимпатической нервной системы образуется ацетилхолин — медиатор, который снижает уровень возбуждения, когда пора отдохнуть, или, наоборот, тормошит мозг, если тот слишком вялый. Поэтому его воздействие на организм называют нормализующим. Во время глубокого сна концентрация ацетилхолина падает на 50%, в быстром сне — увеличивается до значения вдвое большего, чем при бодрствовании.
Взаимодействие ацетилхолина с другими «цехами» сна выглядит как-то так:
Накапливается аденозин → снижается уровень ацетилхолина → мы засыпаем и погружаемся в глубокий сон.
Во время сна выделяется ацетилхолин → из глубокого сна мы переходим в быстрый.
Выделяется ацетилхолин + выделяется орексин → мы просыпаемся и бодрствуем.
У пациентов с болезнью Альцгеймера концентрация ацетилхолина всегда снижена — поэтому, считают ученые, именно ацетилхолин через сон помогает нам запомнить что-то новое.
Цех ГАМК
Отростки ацетилхолиновых нейронов дотягиваются до гиппокампа и в нем уже сообщают другим нейромедиаторам, что пора бы уже работать или, наоборот, отдохнуть. Так они действуют на гамма-аминомасляную кислоту, нейромедиатор ГАМК — самый важный элемент сна с точки зрения фармакологии: именно его активизируют большинство снотворных.
Когда ГАМК соединяется с соответствующим рецептором в нервной клетке, в клетку проникают отрицательно заряженные ионы хлора. За счет этого клетка «тормозится». ГАМК постоянно гасит действие глутамата и других возбуждающих медиаторов — для 40% клеток нашего организма, так что ее значение огромно. Это происходит не только во сне, но и когда, к примеру, нам нужно сконцентрироваться: нейроны мозга выделяют ГАМК, те тормозят центральную нервную систему, и мы сосредотачиваемся на главном.
Когда ГАМК недостаточно, чтобы затормозить наши движения и эмоции, появляются тревожность и бессонница. С нехваткой ГАМК связаны и синдром дефицита внимания (СДВГ), когда ребенку или взрослому тяжело усидеть на одном месте, и эпилепсия, когда единичная зона мозга перевозбуждается и инициирует эпилептический припадок.
Резюме
Итак, механизм сна — это фабрика. Вместе работа трех отделов — «отдела медленного и быстрого сна», «отдела биоритмов» и «отдела торможения и активации» — превращает наш сон в настоящее предприятие, в котором от работы одного отдела зависят все остальные. Первый отдел отвечает за то, чтобы ночью мы проходили две фазы сна — медленного и быстрого. Второй подстраивает организм под время суток: напоминает, когда нужно уснуть, а когда — проснуться. Третий отдел включает механизмы торможения центральной нервной системы, когда мы устали, и, наоборот, активирует нервную систему, когда мы отдохнули. Или когда испытали стресс — потому-то после нервного дня так тяжело уснуть.