на каком сроке беременности повышается пролактин
На каком сроке беременности повышается пролактин
ФГБУ «Эндокринологический научный центр» МЗ РФ, Москва
ФГУ Эндокринологический научный центр Минздравсоцразвития России, Москва
Медико-генетическое отделение Московского областного НИИ акушерства и гинекологии
Эндокринологический научный центр Минздрава РФ, Москва
Гиперпролактинемия и беременность (обзор литературы)
Журнал: Проблемы репродукции. 2013;(3): 13-17
Ларина А. А., Григорян О. Р., Андреева Е. Н., Дзеранова Л. К. Гиперпролактинемия и беременность (обзор литературы). Проблемы репродукции. 2013;(3):13-17.
Larina A A, Grigorian O R, Andreeva E N, Dzeranova L K. The hyperprolactinemia and pregnancy (a review). Russian Journal of Human Reproduction. 2013;(3):13-17.
ФГБУ «Эндокринологический научный центр» МЗ РФ, Москва
Беременность сопровождается значительными гормональными преобразованиями. Гипофиз является одним из наиболее вовлеченных в процесс гормональной перестройки органов, что проявляется в течение беременности его структурными и функциональными изменениями. В связи с этим затруднена оценка гормонального профиля, который в значительной степени отличается от показателей, предшествующих беременности. В большинстве случаев микропролактиномы и макропролактиномы, локализованные в пределах турецкого седла, не имеют тенденции к росту в течение беременности. Однако у пациенток с макропролактиномами без предшествующего хирургического или радиолечения риск увеличения опухоли возрастает до 31%. Появление или ухудшение течения уже существующих головных болей, а также снижение зрения является показанием к исследованию полей зрения и последующему проведению МРТ без применения контрастных веществ.
ФГБУ «Эндокринологический научный центр» МЗ РФ, Москва
ФГУ Эндокринологический научный центр Минздравсоцразвития России, Москва
Медико-генетическое отделение Московского областного НИИ акушерства и гинекологии
Эндокринологический научный центр Минздрава РФ, Москва
Беременность сопровождается значительными гормональными преобразованиями. Гипофиз является одним из наиболее вовлеченных в процесс гормональной перестройки органов, что проявляется в течение беременности его структурными и функциональными изменениями. В связи с этим затруднена оценка гормонального профиля, который в значительной степени отличается от показателей, предшествующих беременности. Аденомы гипофиза могут приводить к нарушениям гормональной секреции, отрицательно влияющим на мать и плод.
В течение различных периодов онтогенеза наблюдаются изменения размеров гипофиза. В течение первых двух декад жизни отмечается его усиленный рост, и к репродуктивному возрасту гипофиз достигает 10 мм в длину, 5—10 мм в высоту и 10—15 мм в ширину. У женщин в детородном периоде отмечается тенденция к увеличению размеров гипофиза, у беременных увеличение размеров гипофиза выявляется всегда. Это происходит в результате процессов гиперплазии и гипертрофии лактотрофов вследствие стимулирующего воздействия на них эстрогенов и прогестерона [10].
Однако при беременности физиологическое увеличение размеров гипофиза в некоторых случаях необходимо дифференцировать от патологических состояний. Дифференциальный диагноз у беременных женщин представляет определенные сложности, поскольку магнитно-резонансная томография (МРТ) гипофиза не является достаточно специфичным методом исследования и имеет строгие показания к назначению в течении беременности. При ее выполнении следует обратить внимание на такие изменения, как асимметричное увеличение размеров гипофиза и отклонение ножки гипофиза, не встречающиеся при физиологическом увеличении и указывающие на наличие аденомы. Высота гипофиза, превышающая в течение беременности показатели 9—10 мм, а в первые дни после родов — 12 мм, также может свидетельствовать о патологии [2, 10].
Гипофиз и его тропные гормоны при беременности являются ключевым звеном в системе регуляции лактации. Основная роль в этом процессе отводится влиянию пролактина. Воздействие пролактина на молочные железы заключается в обеспечении их развития (маммогенез), синтеза молока (лактогенез) и поддержании секреции молока (галактопоэз). Стимуляция соответствующей стадии развития секреторного аппарата молочных желез достигается совместно с воздействием эстрогенов, прогестерона, плацентарного лактогена, инсулина, кортизола, тиреоидных гормонов, гормона роста и ряда других ростовых факторов. Особо важную роль пролактин играет в послеродовом периоде, существенно влияя на секрецию молока в первые несколько недель после родов [1].
У женщин репродуктивного возраста (не беременных и не кормящих) среднее содержание пролактина не намного превышает его уровень у мужчин. При беременности у женщины происходит прогрессирующее увеличение уровня пролактина параллельно с повышением уровня эстрогенов. В I триместре его концентрация обычно не превышает 30 нг/мл. Максимальный уровень пролактина (200 нг/мл и более) отмечается непосредственно перед родами [10].
Высокие концентрации прогестерона, эстрогенов и плацентарного лактогена в течение беременности подавляют лактацию. Резкое снижение уровня эстрогенов после родов способствует «разблокированию» рецепторов к пролактину в молочных железах: сохраняющаяся при этом гиперпролактинемия инициирует лактацию. Далее в течение 1-й недели после родов содержание пролактина у кормящих матерей быстро уменьшается. В последующие 2—3 нед после родов его концентрация снижается до исходного уровня, предшествовавшего беременности. Акт сосания является триггером, инициирующим повышение содержания пролактина в 3—5 раз при каждом эпизоде прикладывания ребенка к груди [1].
Синтез и секреция пролактина в гипофизе плода начинаются с 5-й недели онтогенеза. С 10-й недели содержание гормона в крови плода возрастает, достигая максимума к концу беременности. В последние недели гестации его уровень в пупочной вене плода выше, чем у матери. К концу 1-й недели постнатального периода концентрация пролактина в крови новорожденного резко снижается. Предполагается, что физиологическая значимость пролактина для плода заключается в процессах осморегуляции и созревания легочной ткани [1].
В течение гестационного периода интенсивный синтез пролактина осуществляется не только лактотрофами аденогипофиза, но и децидуальной тканью. Пролактин, содержащийся в околоплодных водах, не связан с его поступлением из крови женщины и не подвержен ингибирующему действию дофамина и его агонистов. Концентрация гормона в амниотической жидкости в 5—10 раз превышает его содержание в сыворотке крови беременной. Роль экстрагипофизарного пролактина до конца не изучена, однако предполагается, что он принимает участие в осморегуляции амниотической жидкости и совместно с децидуальным релаксином влияет на сократительную способность матки в родах [3, 10].
Помимо физиологического увеличения уровня пролактина выделяют и патологическую гиперпролактинемию. Пролактиномы (микро- и макроаденомы) являются одной из наиболее частых причин стойкой гиперпролактинемии и выявляются в 50% всех случаев определения гормонально-активных опухолей гипофиза [10].
Наличие избыточной продукции пролактина у пациентов ведет к развитию гиперпролактинемического гипогонадизма.
Клиническая картина при гиперпролактинемическом гипогонадизме отличается от таковой у женщин в постменопаузе тем, что в первом случае не отмечается развития атрофии морфологических структур молочных желез и увеличения уровня гонадотропинов [10].
Под влиянием избыточной продукции пролактина снижается продукция гонадотропин-рилизинг-гормонов (ГнРГ) в гипоталамусе, в связи с чем происходит подавление синтеза и секреции гонадотропинов — ЛГ и ФСГ, уменьшается пульсовая активность ЛГ, характерная для нормального функционирования репродуктивной системы. Гиперпролактинемия также блокирует эффекты гонадотропинов на уровне органов-мишеней (гонад), что приводит к гипоэстрогенемии, уменьшает синтез прогестерона, стимулирует секрецию надпочечниками андрогенов [20].
Хроническая гиперпродукция пролактина приводит, таким образом, к нарушениям менструального цикла, ановуляции и бесплодию, галакторее и увеличению массы тела. Для гиперпролактинемического гипогонадизма характерна нормогонадотропная ановуляция, при этом вызванное им бесплодие излечимо [3].
По данным некоторых зарубежных исследователей [15], гиперпролактинемия довольно часто является причиной нарушений менструального цикла и встречается у 9% женщин с аменореей, у 25% — с галактореей и у 70%, имеющих оба эти симптома.
В настоящее время в лечении нарушений менструального цикла и бесплодия успешно применяются препараты агонистов дофамина. Восстановление овуляторного менструального цикла наблюдается у 70—80% пациенток, получающих лечение бромокриптином и хинаголидом, и более чем у 90% — при терапии каберголином. При первом назначении терапии агонистами дофамина женщины должны быть предупреждены, что восстановление овуляции и фертильности может произойти немедленно (даже до их первой физиологической менструации) [2].
Так, при длительном (в течение 24 мес) наблюдении за 207 пациентками с гиперпролактинемией вследствие микро- и макроденом, а также гиперпролактинемии неопухолевого генеза на фоне лечения каберголином отмечались более выраженные улучшения при нормализации уровня пролактина и уменьшении объемов опухоли как при макропролактиномах (82,1% против 46,4%), так и при микропролактиномах (90% против 56,8%), чем на фоне приема бромокриптина [18].
В рандомизированном двойном слепом исследовании, выполненном J. Webster и соавт. [21], проводилось наблюдение за 459 женщинами с гиперпролактинемической аменореей по причине микропролактином и идиопатической гиперпролактинемии в течение 24 нед приема агонистов дофамина. На фоне приема каберголина также наблюдалась более выраженная тенденция к нормализации уровня пролактина (83% против 59%) и степень восстановления овуляторных циклов и наступления беременности (72% против 52%), чем на фоне приема бромокриптина. При увеличении же продолжительности приема каберголина до 40 нед восстановление овуляции и/или наступление беременности отмечалось у 90% пациенток. Также переносимость бромокриптина хуже по сравнению с таковой каберголина.
Желательно применять контрацептивные меры при лечении препаратами агонистов дофамина даже у женщин, желающих забеременеть. В этом случае применение механической контрацепции рекомендуется в первые 2—3 менструальных цикла после начала терапии, что позволяет определить межменструальный интервал, вовремя заподозрить беременность, провести ее биохимическое подтверждение для дальнейшего точного расчета возраста плода [2].
В международных клинических практических рекомендациях по диагностике и лечению гиперпролактинемии рекомендована отмена агонистов дофамина у женщин с пролактиномами при установлении факта беременности. У некоторых пациенток с макроаденомами, забеременевших на фоне приема агонистов дофамина и не подвергавшихся ранее хирургическому лечению или радиотерапии по поводу аденомы гипофиза, возможно продолжение приема препаратов агонистов дофамина в течение беременности, особенно если опухоль имеет тенденцию к инвазивному росту или воздействует на хиазму зрительных нервов. Поскольку агонисты дофамина проникают через плаценту, препарат в большинстве случаев необходимо отменять в первые 4 нед после зачатия. Препараты агонистов дофамина не обладают эмбриотоксичностью, и отмена их обусловлена тем, что во время беременности повышенный уровень пролактина является физиологичным [3, 12].
Безопасность применения бромокриптина у женщин с идиопатической или вызванной аденомами гипофиза гиперпролактинемией в течение I триместра беременности доказана и широко подтверждена множеством зарубежных исследований [3, 12, 19, 21].
При динамическом наблюдении более чем за 6000 беременностей у пациенток, принимавших бромокриптин по поводу гиперпролактинемии, не отмечалось увеличения частоты возникновения внутриутробных пороков развития или преждевременного прекращения беременности [13].
По данным других зарубежных исследований [5, 6, 11], также не выявлено тератогенного воздействия препарата на плод. Прием бромокриптина на ранних сроках беременности не был ассоциирован с увеличением частоты возникновения спонтанных абортов, внематочной и многоплодной беременности, преждевременных родов.
Также, по данным J. Raymond и соавт. [17], при длительном (с рождения и до 9 лет) наблюдении за детьми, матери которых принимали бромокриптин в течение беременности, не установлено отрицательного влияния препарата на их умственное и физическое развитие.
В настоящее время в клинической практике для лечения гиперпролактинемии активно используется селективный агонист дофамина пролонгированного действия — каберголин. На фоне приема каберголина отмечается меньшее количество побочных эффектов и, как следствие этого, — лучшая переносимость препарата по сравнению с бромокриптином, что связано с большей селективностью по отношению к D-2 дофаминовым рецепторам более длинным периодом полувыведения препарата и незначительными колебаниями концентрации препарата в плазме крови пациенток [21].
Каберголин также подтвердил свою безопасность при лечении нарушений фертильности у женщин с гиперпролактинемией и применении его при беременности [12].
По данным M. Ono и соавт. [16], в проспективном исследовании с участием 85 женщин (из них 29 — с макропролактиномами и 56 — с микропролактиномами), получавших высокие дозы каберголина в связи с гиперпролактинемическим гипогонадизмом, нормализация уровня пролактина и восстановление овуляторных циклов наблюдались у всех пациенток. У 80 (94%) из них на фоне приема каберголина развилась беременность. Препарат был отменен в течение первых 4 нед гестации, все дети родились здоровыми, у матерей при этом не отмечалось симптомов роста размеров опухоли, а именно: ухудшения зрения или возникновения головной боли.
G. Stalldecker и соавт. [19] провели наблюдение за течением и исходами 103 беременностей у 90 женщин с гиперпролактинемией. Зачатие во всех случаях возникало на фоне приема каберголина. Прием препарата осуществлялся по показаниям в течение периода от 3 до 25 нед гестации. 96,9% женщин получали каберголин в течение I триместра беременности, остальные — до конца II триместра. При этом не отмечалось значимых осложнений беременности на фоне приема препарата. У 7 женщин наблюдалось развитие спонтанного аборта на ранних сроках беременности, что не отличалось от показателей предыдущих исследований и не превышало частоты развития данного осложнения в общей популяции. Преждевременные роды зарегистрированы у 8 (8,8%) женщин, что также соответствует показателям общей популяции. Неонатальные пороки развития отмечались в 3,6% случаев: 1 существенный — синдром Дауна и 2 незначительных порока — пупочная и паховая грыжи. Однако частота возникновения данных пороков развития на фоне приема каберголина не превышала таковую для общей популяции.
В работе G. Stalldecker и соавт. [19] приведен анализ зарубежных исследований безопасности применения каберголина во время беременности, при этом не выявлено увеличения частоты самопроизвольных абортов по сравнению с данными показателями в общей популяции. При оценке частоты возникновения преждевременных родов приводятся противоречивые данные — от 1 до 18% случаев, однако сами исследователи зарегистрировали 8,8% случаев преждевременных родов, что соответствует показателям в общей популяции. В исследованиях не отмечается увеличения риска рождения детей с низкой массой тела и риска развития врожденных аномалий на фоне приема каберголина, а также увеличения риска нарушений умственного и физического развития детей в постнатальном периоде.
Частота таких осложнений беременности, как преждевременное излитие околоплодных вод, слабость родовой деятельности, гипоксия плода, практически не отличается от частоты этих осложнений в аналогичной возрастной группе здоровых женщин [2].
Применение хинаголида во время беременности не показано в связи с наблюдавшимися в ряде исследований [4] увеличением случаев осложнений беременности и возникновением внутриутробных пороков развития на фоне приема препарата.
Как уже было описано, в норме во время беременности отмечается 10-кратное повышение уровня пролактина, происходит увеличение размеров гипофиза под влиянием эстрогенов. При прекращении приема агонистов дофамина на фоне беременности у пациенток с гиперпролактинемией происходит увеличение уровня пролактина в сыворотке крови. При этом последующее повышение уровня пролактина достоверно не отражает изменений в росте и активности опухоли. Более того, уровень пролактина увеличивается в течение беременности не у всех пациенток с пролактиномами. На фоне беременности может отмечаться улучшение течения гиперпролактинемии, поскольку уровень пролактина в послеродовом периоде часто ниже, чем показатели до зачатия. У некоторых пациенток гиперпролактинемия может нивелироваться после беременности.
В международных практических клинических рекомендациях проведение МРТ у пациенток с микроаденомами и интраселлярными аденомами гипофиза в течение беременности не рекомендовано, за исключением случаев, когда имеются явные клинические признаки роста опухоли, такие как изменение полей зрения [12].
Под влиянием высокого уровня эстрогенов в течение беременности стимулирование гиперплазии лактотрофов и их увеличение может вызывать выход опухоли за пределы турецкого седла. Также гиперэстрогенемия может стимулировать увеличение лактотрофов самой пролактиномы [8].
В большинстве случаев микропролактиномы и макропролактиномы, локализованные в пределах турецкого седла, не имеют тенденции к росту в течение беременности. В обзоре зарубежных исследований рост опухоли у 457 беременных женщин с микропролактиномами наблюдался в 2,6% случаев. При применении технических средств визуализации опухоли риск роста опухоли составлял 4,5—5%. Учитывая низкую вероятность прогрессирующего роста микропролактином, у данной группы пациенток рекомендовано рутинное проведение клинического обследования в каждом триместре без применения технических средств визуализации опухоли [7].
Подобные результаты наблюдаются и у пациенток с макропролактиномами, ранее подвергавшимися хирургическому лечению или воздействию радиотерапии, — клинически значимое увеличение роста опухоли в данной группе отмечается в 2,8% случаев, в связи с чем проведение МРТ в течение беременности таким пациенткам также не показано [12].
Однако у пациенток с макропролактиномами без предшествующего хирургического или радиолечения риск увеличения опухоли возрастает до 31%. Появление или ухудшение течения уже существующей головной боли, а также снижение остроты зрения и сужение полей зрения служит показанием к исследованию полей зрения и последующему проведению МРТ без применения контрастных веществ. При непереносимости бромокриптина или развитии резистентности к препарату возможно применение каберголина. При отсутствии улучшения клинической симптоматики и уменьшения размеров опухоли проводится хирургическое удаление пролактиномы. На больших сроках беременности целесообразно инициировать искусственные роды до проведения нейрохирургического вмешательства [12].
Пациенткам с макропролактиномами целесообразно планировать беременность после нормализации уровня пролактина сыворотки крови и значительного уменьшения размеров опухоли с тем, чтобы избежать или уменьшить риск роста опухоли во время беременности. По современным рекомендациям, продолжительность лечения у пациенток с макропролактиномами должна составлять более 2 лет [2].
Если у пациенток с макропролактиномами лечение агонистами дофамина не привело к уменьшению размеров опухоли, рекомендовано решение вопроса о целесообразности проведения нейрохирургического лечения до зачатия [12].
По данным M. Molitch [2, 14], в период лактации под влиянием естественного вскармливания не выявлено прогрессирования роста аденом гипофиза. Женщинам, желающим кормить грудью своих младенцев, не следует назначать лечение агонистами дофамина, поскольку подавление уровня пролактина сыворотки будет угнетать лактацию. Комплексное клинико-рентгенологическое обследование пациенток с гиперпролактинемией непосредственно после родов и после окончания кормления ребенка грудью не выявило отрицательной динамики заболевания.
Таким образом, при наличии у пациенток макропролактиномы всегда имеется настороженность в отношении возможной вероятности роста опухоли в течение беременности. Для микропролактином во время беременности увеличение размеров опухоли не характерно. Однако при отмене агонистов дофамина на фоне беременности возможно возвращение размеров опухоли к первоначальным, отмечавшимся до начала терапии препаратами [9]. Исследование уровня пролактина в течение беременности у пациенток с пролактиномами не рекомендуется, поскольку это не отражает истинной картины течения заболевания и может привести к диагностическим ошибкам [10, 12].
Как уже указывалось, максимальная стимуляция лактотрофов гипофиза происходит во время беременности, поэтому, если за это время клинически значимого роста аденомы гипофиза не зафиксировано, то его выявление в послеродовом периоде также маловероятно. Как правило, нет необходимости контроля уровня пролактина и МРТ-картины аденомы гипофиза до окончания грудного вскармливания. Но некоторыми авторами [2] рекомендуется не превышать социально приемлемую продолжительность грудного вскармливания, т.е. 6—12 мес.
Достинекс®: безопасное решение проблемы бесплодия при гиперпролактинемии
Одна из причин женского бесплодия – эндокринные дисфункции, в частности гиперпролактинемия. Агонисты дофамина – препараты первой линии терапии, среди которых наибольшей эффективностью и безопасность для будущей матери и ее ребенка обладает каберголин.
Роль пролактина и причины гиперпролактинемии
Одной из самых частых причины патологической гиперпролактинемии являются пролактиномы (микро- и макроаденомы), которые составляют 40% гормонально-активных опухолей гипофиза. Реже повышенный уровень пролактина связан с идиопатической гиперпролактинемией, гипоталамо-гипофизарными заболеваниями, в том числе травматического характера, с системными болезнями (ХПН, цирроз печени) и медикаментозными, алкогольными и психогенными причинами. Вторичная гиперпролактинемия может развиваться при заболеваниях, сопровождающихся избыточным содержанием эстрогенов и андрогенов: синдроме поликистозных яичников, врожденной дисфункции коры надпочечников, опухоли гонад и т.д. 8
Патогенез репродуктивных нарушений на фоне гиперпролактинемии
Избыточный синтез пролактина приводит к развитию гиперпролактинемического гипогонадизма. Высокие концентрации пролактина подавляют продукцию ГнРГ в гипоталамусе, что в свою очередь подавляет секрецию гонадотропинов — ЛГ и ФСГ. Нарушение пульсовой активности ЛГ вызывает сбой работы репродуктивной системы. Кроме того, высокий уровень пролактина блокирует эффекты гонадотропинов и на уровне органов-мишеней, уменьшает содержание эстрогена и прогестерона и стимулирует секрецию надпочечниковых андрогенов 9, 10
Бесплодие при гиперпролактинемии: симптоматика и диагностика
Бесплодие является одной из основных жалоб пациенток с гиперпролактинемией.
Невозможность зачатия или выкидыши на ранних сроках беременности могут быть связаны с огромным количеством причин. Гиперпролактинемия, как одна их них, может сопровождаться достаточно характерным симптомокомплексом, выявление которого на основании клинической картины, данных осмотра и лабораторных исследований поможет своевременно выявить это состояние и быстро его скорректировать.
Согласно последним международным рекомендациям, диагноз гиперпролактинемии ставится на основании определения повышенного уровня пролактина в сыворотке крови. Методом выбора в диагностике аденом гипофиза является МРТ.
Эффективные инструменты терапии бесплодия при гиперпролактинемии
Одной из главных целей терапии гиперпролактинемии является не только нормализация уровня гормона в крови, но и решение проблемы бесплодия. К сожалению, до сих пор среди пациенток и даже некоторых специалистов распространено заблуждение, что на фоне курса терапии зачатие является невозможным или нежелательным, тогда как наступление беременности при приеме препарата Достинекс® не только возможно, но закономерно и безопасно, как для будущей матери, так и ее ребенка. На основании результатов клинических исследований можно с уверенностью говорить, что применение Достинекс® у пациенток с бесплодием отличается высокой эффективностью и рекомендуется вплоть до достижения желанного результата – долгожданной беременности.
Служба Медицинской Информации: Medinfo.Russia@Pfizer.com. Доступ к информации о рецептурных препаратах Pfizer в России: www.pfizermedinfo.ru
Copyright 2020 Пфайзер Россия. Все права защищены. Информация предназначена только для специалистов здравоохранения Российской Федерации.
OOO «Пфайзер Инновации»
123112, Москва, Пресненская наб., д.10, БЦ «Башня на Набережной» (блок С)
Тел.: +7 495 287 50 00. Факс: +7 495 287 53 00
PP-DOS-RUS-0369 07.09.2020